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张福杰:HIV感染者合并症风险需引起高度关注 2021-10-29 08:42:45

HIV感染者合并症风险需引起高度关注

——访北京地坛医院感染临床和研究中心主任张福杰教授

文图/《中国医药导报》  主笔   潘  锋  记者  张浩臣

  艾滋病是威胁全球公共卫生安全的重大挑战之一。目前艾滋病仍无法治愈,人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者需终身接受抗逆转录病毒治疗(anti-retroviral therapy,ART)。研究显示,长期接受某些ART的HIV感染者更容易出现血脂异常、高血压等合并症,从而导致发生急性心肌梗死、脑卒中、冠心病等心脑血管事件的风险增加。首都医科大学附属北京地坛医院感染临床和研究中心主任张福杰教授在接受笔者采访时强调,随着HIV感染者预期寿命的延长,非艾滋病相关的疾病问题也越来越受到关注,心脑血管疾病已经成为目前影响艾滋病患者长期生存或长期高质量生存最重要的合并症之一。

HIV感染者预期寿命延长

  张福杰教授首先介绍说,经过多年努力我国艾滋病防治取得了成效显著,有效控制了吸毒传播和母婴传播,基本阻断输血传播,艾滋病病死率明显下降。2003年我国政府提出了针对艾滋病防治的“四免一关怀”政策,这一政策成为当前和今后一个时期我国艾滋病防治最有力的政策措施,艾滋病患者免费治疗政策有力地遏制了艾滋病在中国的流行蔓延,挽救了数十万艾滋病患者的生命。

  来自国家疾病预防控制中心艾防中心的数据显示,截至2020年6月全国报告现存活HIV感染者约100万例,抗病毒治疗覆盖率已接近90%,抗病毒治疗患者中病毒得到有效抑制的比例约为95%,已经达到或超过2020年实现90%的目标水平。当前我国艾滋病流行呈现六大特点:一是艾滋病总体上呈现低流行水平;二是艾滋病疫情呈现明显的地区差异;三是全国艾滋病疫情主要是以性传播为主;四是60岁以上老年人病例增加较为明显;五是近年来青年学生报告病例在3000多例,其中80%以上为男性同性传播;六是全国经输血传播基本阻断接近零报告,经注射吸毒传播和母婴传播得到有效控制。

  张福杰教授说,1981年全球报告首例艾滋病,1983年分离出HIV病毒,此后艾滋病开始在全球蔓延并输入我国,1985年我国发现首例艾滋病病例。在艾滋病出现的早期全球都没有有效的治疗方法,当时艾滋病患者的预期寿命只有约18个月,死亡率为100%,1996年之前艾滋病被认为是不治之症。自1996年联合抗病毒疗法即“鸡尾酒疗法”问世以来,HIV感染者的预期寿命正在变得越来越长,“鸡尾酒疗法”不仅实现了可以让艾滋病患者活下来,而且还可以让他们活得更长,生活质量更高。早期“鸡尾酒疗法”可以延长艾滋病患者平均预期寿命约10年,随着抗病毒药物的不断更新和治疗方案的不断改善,艾滋病患者的生存期平均可延长到20、30年,最新研究数据显示如果早期给予及时治疗,使用更优化的组合方案进行抗逆转录病毒治疗,HIV感染者的预期寿命几乎与普通人一样。目前国际上有30多种抗逆转录病毒药物用于治疗艾滋病,这些药物的使用大幅度降低了HIV感染者的发病率和死亡率。

  张福杰教授说,联合国艾滋病规划署曾提出3个90%的目标,分别是针对诊断率、治疗率和治疗成功率,近年来提出了第4个90%,即90%的HIV感染者具有健康良好的生活质量。目前我国艾滋病防控形势依然严峻,仍存在许多挑战,包括免费药物种类不足,部分地区病毒载量检测与抗病毒治疗的覆盖率仍需提高等。艾滋病患者预期寿命除了与治疗方案是否有效有关外,还与HIV感染本身以及药物毒副作用引起的血脂异常、HIV相关合并症和伴发疾病等有关。由于HIV潜伏感染细胞长期存在,现有的抗病毒治疗药物尚不能治愈艾滋病,HIV感染者仍需终生服药。晚期艾滋病患者其免疫系统出现极大的缺陷,患者经常伴有活性肺结核、肺部感染等多种常见并发症以及多重感染。HIV感染者细胞和体液免疫功能同样存在严重的紊乱情况,容易造成各种机会感染的发生,因此晚期艾滋病患者的治疗仍是“棘手”的问题,也是影响艾滋病患者预期寿命的一个重要因素。

非艾滋病相关疾病日渐凸显

  张福杰教授介绍,在“鸡尾酒疗法”问世之前艾滋病患者主要死于机会性感染和艾滋病相关的肿瘤,机会性感染包括肺孢子菌肺炎、结核病、非结核分枝杆菌感染等,现在通过有效的早期抗病毒治疗艾滋病患者出现感染和相关肿瘤死亡死亡的概率极大地减低了。近年来,随着抗病毒治疗新药的出现和治疗方案的不断改进,HIV感染已经从“不治之症”变为可管可控的慢性病,国内外HIV治疗的相关研究也开始更多地关注HIV感染者在长期治疗过程中面临的各种非艾滋病直接相关的疾病问题,包括心脑血管疾病、血脂异常、慢性肝脏疾病、肾脏疾病、高血压等,以及非艾滋病相关的肿瘤如肺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌等。此外,还有骨质疏松的问题,有研究发现HIV感染者一线抗病毒治疗后1年,约20%的病例会出现骨量减少或者骨质疏松,造成患者骨折风险增加。

     “HIV感染者的血脂异常和心脑血管疾病风险高于普通人群。”张福杰教授说。

  有研究发现,HIV感染者罹患心脑血管疾病的风险是普通人群的两倍以上,HIV阳性者的结直肠癌发病风险明显高于HIV阴性者,既往研究提示HIV会对艾滋病患者的血脂水平产生一定影响,ART药物也会对血脂产生影响,同年龄组的HIV感染者比HIV阴性者血脂异常高20%~30%,鸡尾酒治疗之后血脂异常的比例更是高达82%~91%,非HIV相关疾病的不断增加已成为艾滋病抗病毒治疗后导致患者死亡和影响生活质量最重要的原因之一。

  张福杰教授介绍,“来自《医师报》的一项调研真实反映了在HIV感染诊疗和患者管理中普遍存在的一种现象,艾滋病患者对血脂异常危害的关注度不够,导致治疗中可能出现更换治疗方案,预期寿命和生活质量受到影响。由于现实生活中多数HIV感染者在基层医疗机构就诊或生活在比较偏远的地区,实际情况和问题可能比调研结果更严重。”

  张福杰教授介绍,北京地坛医院正在开展一项8000多例HIV感染者抗病毒治疗随访研究,患者平均初始治疗年龄仅30岁,以男性为主,主要为MSM人群,观察其血糖、血脂、肝功、肾功指标每年出现异常的情况。结果显示8000多例HIV感染者初始治疗成功率超过98%,但同时血糖、血脂等四个指标出现异常率超过40%,其中最常见的就是血脂水平增高。

  张福杰教授分析认为,导致这一现象的原因首先是由于HIV感染者对于HIV的治疗效果大多只关注病毒有没有被抑制,把检测不到病毒水平作为治疗成功的标志,然后再检测受损的免疫系统是否恢复,当CD4+T淋巴细胞增长到500个/mm3就认为正常了。因此很多患者随诊都是到医院取药,每年查一次病毒载量和CD4,不花钱检测肝功、肾功、血糖、血脂等指标,即使血脂异常了也不知道。部分年轻患者缺乏预防意识,认为心脑血管疾病是老年人该关注的问题,与自己无关。

  二是HIV感染者中有相当一部分人存在引起高血脂的不良生活习惯,如吸烟、大量饮酒等,在没有抗逆转录病毒治疗前这部分人的血脂就已经比正常人高,同时HIV感染不论是治疗前还是治疗后都存在慢性免疫激活,这也是导致HIV感染者血脂血糖异常的原因之一。此外随着医院分科越来越细,部分感染科医生对心脑血管相关疾病的关注也不够,缺乏对HIV感染者相关健康教育。

  三是长期使用某些抗逆转录病毒药物治疗导致血脂升高,无论是国内免费抗病毒治疗一线方案还是后续的二线治疗方案,都有对血脂代谢有重要影响的药物。目前HIV感染者95%以上都在服用免费抗逆转录病毒治疗药物,常用的一线方案药物包括替诺福韦或拉米夫定联合依非韦伦,而依非韦伦引起血脂异常的情况则比较常见;二线方案进入医保的药物为蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦,这种药物对血脂代谢的影响也非常大,会引起较明显的血脂升高。有研究发现,约30%的艾滋病患者治疗前血脂基线正常,饮食习惯与普通人相近,但服用一线治疗药物后出现血脂升高。由于抗逆转录病毒治疗不能停药,这时只能再增加使用降血脂的药物,而降血脂药一方面增加了患者的经济负担,另外还可能带来药物损害等方面的问题。

  张福杰教授介绍,从调研中可以看到,在经治的HIV感染者中血脂异常是其更换治疗方案的主要原因之一,对于亚组人群(包括已经存在血脂异常、超重、MSM人群来说更是首要考虑因素。这是因为患者换药的主要原因是药物效果不好或忍受不了副作用,如出现严重的血脂异常此时患者就必须使用降脂药物或更换不影响血脂代谢的药物。对此张福杰教授建议患者改变饮食习惯,增加运动,定期进行检查,早期发现血脂异常等问题,通过早期干预和调整治疗方案反而会补偿性地带动患者长期处于一种健康的生活状态。

  “引进新的对于血脂代谢没有影响的药物也至关重要。”张福杰教授表示。

  张福杰教授认为,随着医学的进步不断涌现的新药延长了HIV感染者的预期寿命,艾滋病正在逐渐成为一种可防可控的慢性病,而在长期的疾病管理过程中以心脑血管疾病为代表的各类合并症已经成为影响艾滋病患者预期寿命和生活质量的重要因素。近年来ART药物引起的血脂问题越来越受到业内重视,关注对血脂代谢的影响应成为选择HIV治疗方案的首要考虑因素之一,医生和患者亟需提高对血脂异常问题的重视,在选择治疗方案时应优先予以考虑;同时,在开展医学教育时也应更多地关注HIV治疗引发的心脑血管、肾脏、肝脏健康问题,加强医务人员业内的培训教育和公众的普及教育。不久前国家药品监督管理局批准了两款抗HIV新药多拉韦林单片及其复方制剂上市用于治疗HIV-1型病毒感染,为临床应对血脂异常等HIV感染带来的复杂挑战提供了更多的选择。

HIV防控新策略

  张福杰教授说,目前我国HIV经输血传播基本阻断,经静脉吸毒传播和母婴传播也得到有效控制,性传播成为主要的传播途径,高危人群HIV防控形势仍然严峻。联合国艾滋病规划署(UNADIS)在2020年世界艾滋病日报告中提到,全球62%的HIV新发感染发生在高风险关键人群及其伴侣,针对高风险人群的预防成为不容忽视的重要环节。目前尚无预防艾滋病的疫苗,人体内也不会产生艾滋病病毒抗体,因此最重要的是采取预防措施,做好艾滋病预防工作,HIV的防控关键是暴露前预防(pre-exposure prophylaxis,PrEP)。

  张福杰教授介绍,PrEP是指尚未感染HIV病毒的人在发生易感染HIV病毒行为之前服用特定的抗病毒药物以预防HIV感染的方法,PrEP这种方式只要采用就有效,可显著降低通过性传播感染HIV病毒的风险,能为有较高HIV病毒感染风险的人提供有效预防。PrEP预防HIV感染的原理是通过提前服用抗HIV感染药物来限制HIV进入之后在人体内的复制,从而达到预防HIV感染的目的,在很好的依从性之下暴露前预防用药预防HIV感染的有效性可达90%以上。有研究表明,使用暴露前预防用药之后HIV新发感染传播大幅度下降,取得了从每100人6.15下降到每100人中0.83的明显效果。国内外权威指南的更新进一步印证了PrEP是HIV防控的重要手段,目前世界卫生组织(WHO)、美国疾病预防控制中心的PrEP指南、EACS和IAS-USA治疗指南,以及近期发布的《中国HIV暴露前预防用药专家共识》都推荐将PrEP(FTC/TDF)作为高风险人群中HIV预防的重要措施和金标准。

  张福杰教授解释道,暴露前预防与暴露后预防(PEP)不同,首先采取暴露前预防的对象是HIV阴性的人群,即体内没有HIV的人群,而暴露后预防则是在偶尔一次危险性行为发生之后再服药,通过药物服用来终止HIV感染。能否进行PrEP有3个评判标准,一是要鉴别是否是危险人群;二是要进行医学评估,看是否合适服用,排除禁忌人群;三是服用药物以后应该在早期前三个月每个月都要进行一次评估,一个月之后每一个月都要对暴露前用药人员进行评估和指导,及时发现有没有服药的毒副反应以及评估没有好好服药会不会产生HIV的感染。张福杰教授认为,PrEP为预防艾滋病提供新的手段,适用于处于较高HIV感染风险人群的暴露前预防,有利于以降低成人和青少年感染HIV的风险。PrEP预防HIV感染的有效性高度依赖服药依从性,服用PrEP药物的依从性越高,降低HIV新发感染风险的效果就越好。但需要明确的是作为有效的HIV预防手段,PrEP并不能预防其他性传播疾病,因此在HIV感染高风险人群中应提倡包括治疗就是预防、暴露前预防和安全套使用的综合预防策略。

    张福杰教授说,近年来我国心脑血管疾病发病率和死亡率逐年增高,目前经过治疗艾滋病患者生命周期越来越长,一方面,中老年HIV感染人群本身多合并有高血压、糖尿病、血脂异常等基础疾病,是心脑血管疾病的高风险人群;另一方面,HIV本身也是心脑血管疾病高发的重要独立危险因素,HIV阳性人群较HIV阴性人群心脑血管疾病发病风险更高。通过对危险因素和药物因素的有效综合防控,同样可以极大地减少HIV感染者心脑血管疾病的发生,也可有助减少肝脏疾病、肾脏疾病、骨质疏松等。艾滋病管理已经从早期的单纯以挽救艾滋病患者生命为目的,转变为从预防、发现、早诊、早治、个体化用药以及避免和减少患者血脂、血糖并发症等的全病程长周期的慢病管理。

  张福杰教授最后说,人类与艾滋病的博弈已经进入到后艾滋病时代,挽救艾滋病患者的生命已经不是当今艾滋病防治的最大的挑战,如何避免或者减少HIV感染者心脑血管疾病等非艾滋病相关的其他疾病发生发展,将是一项长期和艰巨的任务。希望未来能有更多更安全、更高效、更方便的新药进入临床,有更多的人共同宣传艾滋病知识,希望人们少感染HIV,如果感染了HIV早发现早治疗。

  “随着人类的进步,科技的发展,希望艾滋病患者预期寿命不断延长,生活质量不断提高,能够照顾好家庭,照顾好自己,能够回馈社会,过上正常人一样的生活。”张福杰教授说。

专家简介

  张福杰,教授,主任医师,博士生导师,现任首都医科大学北京地坛医院感染临床和研究中心主任,首都医科大学传染病学系副主任。WHO耐药委员会委员,国家卫健委艾滋病临床专家工作组组长,国家传染病标准专业委员会副主任委员,北京市突出贡献人才。