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辅助治疗为早中期肺癌患者带来更多临床获益 2021-09-18 08:42:34

辅助治疗为早中期肺癌患者带来更多临床获益

——《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)》发布

文图/《中国医药导报》主笔  潘 锋  记者  张浩臣

  由中国抗癌协会肺癌专业委员会、中华医学会肿瘤学分会肺癌学组、中国胸部肿瘤研究协作组共同组织撰写《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)》(以下简称“指南”),4月24日在上海隆重发布,指南编写专家组由来自全国14个省、市、自治区的胸外科、肿瘤科、呼吸科、放疗科和病理科的32位专家组成。2020世界肺癌大会主席、广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授,上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心陆舜教授,中华医学杂志编辑部主任吕相征编审,北京大学人民医院胸外科杨帆教授,上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授等出席指南发布会。吴一龙教授介绍,指南在制订过程中参考了全球权威的非小细胞肺癌(NSCLC)诊疗指南以及最新研究进展,为肺癌领域医生提供了重要的临床证据,为早中期NSCLC患者肿瘤完全切除术后辅助治疗提供了规范化指导。

指南充分吸收全球最新研究成果

  陆舜教授首先介绍说,肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,国家癌症中心2019年发布的统计数据显示,肺癌发病率和死亡率均居于恶性肿瘤首位,其年发病和死亡人数分别为78.7万和63.1万,约为第二位恶性肿瘤的两倍。在肺癌中NSCLC约占85%,是导致肺癌发病和死亡的主要病理类型,而其中约30%的NSCLC患者初诊时为可切除的早中期NSCLC,这类患者有获得治愈的机会。但既往手术联合术后辅助化疗患者获益有限且国内外指南较少关注该类患者的治疗和管理,尤其是NSCLC患者完全切除术后的分子检测、辅助治疗及随访管理等存在诸多争议且缺乏系统性规范。

  吴一龙教授指出,许多NSCLC患者在接受术后辅助化疗后仍具有较高的复发和死亡风险,随着2020年奥希替尼辅助治疗Ⅲ期全球注册研究(ADAURA)、吉非替尼辅助治疗Ⅲ期研究(ADJUVANT)等重磅研究结果发表,为表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的NSCLC患者的术后辅助治疗提供了优化的靶向治疗方案。2021年4月奥希替尼继全球获批后又在中国获批EGFR突变阳性ⅠB~ⅢA期NSCLC辅助治疗适应证,成为国内外首个肺癌辅助靶向治疗药物。指南在充分吸收全球最新临床研究成果的基础上参考国际指南和中国国情,经多学科专家组的反复讨论,针对Ⅰ~ⅢB期NSCLC患者完全切除术后的诊断、分子检测、辅助治疗、术后管理等问题进行了规范,以期通过规范化治疗与管理降低术后复发率,延长患者生存时间,提高患者生活质量。

  吴一龙教授强调,指南首先明确了对于早中期NSCLC患者,外科手术根治性切除是实现肿瘤治愈的重要局部治疗手段。NSCLC患者在接受肿瘤完全切除术,所有术后患者都仍存在肿瘤复发转移的危险且危险度随分期的增加而增加。因此,需要在术后进行药物或其他形式的治疗,以进一步提高长期生存时间,所有术后治疗手段统称为辅助治疗。

术后诊断与分子检测

  陆舜教授说,NSCLC肿瘤完全切除术后的诊断和检测是肿瘤分期、治疗、随访的重要依据,良好的手术切除标本病理诊断应包括肿瘤部位、组织学亚型、分化程度、累及范围、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子病理检测结果,并且其描述和结论应满足临床分期的需要,建议提供pTNM分期。

  陆舜教授介绍,在术后组织病理学诊断方面,指南推荐术后病理标本常规使用HE染色进行组织学诊断,并根据需要进行相应的免疫组化辅助诊断,其病理组织学分型参照2015版(第4版)WHO肺癌分类标准,若更新版分类标准发布则以更新版为准。在判断术后病理标本组织学类型时可通过组织形态学明确小细胞肺癌(SCLC)和NSCLC,如需鉴别诊断可借助相关免疫组化指标。对NSCLC则需进一步明确亚型,包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌、典型类癌、不典型类癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、大细胞癌和其他少见亚型。术后标本中不应出现非小细胞肺癌—非特指型诊断,对于形态学不明确的NSCLC可进一步进行腺癌和鳞癌的鉴别诊断。

  陆舜教授介绍,指南认为需要做术后辅助治疗的NSCLC患者,在术后病理标本进行常规组织学诊断时,建议同步进行EGFR基因突变检测,如有必要的话可行间变性淋巴瘤激酶(ALK)、C-ros原癌基因1(ROS1)、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)、间质-上皮细胞转化因子(MET)、表皮生长因子受体2(HER2)、转导重排基因(RET)、鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)等基因检测,分子检测时建议优先选取肿瘤细胞含量高的标本进行检测。亚裔人群肺腺癌EGFR基因突变阳性率约为50%。EGFR突变的检测应采用国家药品监督管理局批准的扩增阻滞突变系统(ARMS)、Super ARMS、cobas或下一代测序(NGS)等方法,应涵盖EGFR18、19、20、21号外显子以包括其主要的突变类型如19号外显子缺失突变(19del)等。

术后辅助治疗选择原则

  吴一龙教授介绍,指南认为辅助化疗是目前应用最为广泛的辅助治疗手段,鉴于化疗药物的副作用较大而辅助化疗能够带来的生存获益相对有限,因此NSCLC患者肿瘤完全切除术后进行辅助化疗前需评估患者分期、体能状态、个人意愿、生活质量并充分评估各脏器功能,包括肺功能、心功能、肝肾功能等,综合评估辅助化疗的收益和风险。体力状态较差、严重肝肾功能异常、存在严重合并症或并发症、活动性感染、持续性发热、有严重出血倾向等的NSCLC患者不宜采用辅助化疗。辅助化疗的方案推荐采用以顺铂为基础的双药方案,其联合药物包括长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞(仅用于非鳞癌)和依托泊苷,对于无法耐受顺铂的患者可采用卡铂为基础的双药方案。指南建议待患者术后体能状况基本恢复正常即可开始辅助化疗,一般在术后4~6周开始,建议最晚不超过术后3个月。术后辅助化疗常规推荐4个周期,更多化疗周期不会增加患者获益反而可能增加不良反应。

  吴一龙教授介绍,有关术后辅助靶向治疗指南认为NSCLC中特定信号通路尤其是酪氨酸激酶的基因突变是肿瘤发生发展的重要因素,针对肿瘤细胞中存在这些驱动基因突变的患者进行相应靶向治疗是晚期肺癌治疗的重要手段,且相比传统的化疗能够显著改善此类患者预后。既往靶向治疗的研究主要聚焦于晚期NSCLC患者,但近年来陆续有研究发现针对EGFR突变的靶向治疗在早中期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的辅助治疗中同样具有重要作用。在已知的多种NSCLC驱动基因突变中EGFR突变是最主要的突变类型。有研究显示亚裔早中期肺腺癌患者中EGFR突变阳性率与晚期相似,均为50%左右,其中常见的EGFR敏感突变包括19号外显子缺失(19del)和21号外显子L858R点突变,在所有EGFR突变中约占90%。与野生型和其他突变型肺癌相比,EGFR突变阳性NSCLC的肿瘤细胞往往具有独特的生物学特性和药物敏感性,因此针对此类患者制定特定的诊断和治疗策略十分必要。

  从ADAURA、ADJUVANT、埃克替尼辅助治疗Ⅲ期研究(EVIDENCE)和厄洛替尼辅助治疗Ⅱ期研究(EVAN)等随机对照临床试验的结果来看,EGFR-TKI(奥希替尼、吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼,尤其是奥希替尼)辅助治疗可延长EGFR突变阳性早中期NSCLC患者的无病生存期(DFS),特别是奥希替尼可显著降低远处复发尤其是脑转移的风险,可作为Ⅱ~ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者术后标准辅助治疗方案。在使用EGFR-TKI进行辅助治疗时,既可以使用EGFR-TKI单药亦可采取辅助化疗序贯EGFR-TKI的治疗模式,临床医生可以根据患者的风险、体能状况和个人意愿选择最合适的辅助靶向治疗模式。指南建议医生需根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR-TKI辅助治疗的时间,最晚不超过术后10周。对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者,可继续接受第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗,开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周,术后EGFR-TKI辅助治疗的时间应不少于2年。

  吴一龙教授介绍,2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上报道的Ⅲ期随机临床研究Lung ART显示,对于N2 NSCLC患者肿瘤完全切除术后,辅助放疗并不能显著改善患者的术后复发率和生存率,且会显著增加心脏毒性。因此目前对于NSCLC(N0~N2)患者肿瘤完全切除术后,均不推荐行辅助放疗。此外,越来越多的研究发现免疫检查点抑制剂在新辅助治疗中可能具有一定的作用,但仍缺乏足够的循证依据证明使用免疫检查点抑制剂进行辅助治疗能够改善肿瘤完全切除术后NSCLC患者的预后,因此目前对于EGFR突变阴性的NSCLC患者,如新辅助采用免疫检查点抑制剂治疗且有效,建议MDT讨论决定辅助治疗的方案。

加强术后管理与随访

  陆舜教授介绍,指南第五部分详细介绍了Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后辅助治疗方案,指南第六部分介绍了Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后的患者管理。

  一是Ⅰ~ⅢB期NSCLC肿瘤完全切除术后随访。指南强调,NSCLC患者即使接受了肿瘤完全切除术,仍存在术后复发、转移和再发第二原发肺癌的风险,超过50%的肿瘤复发或转移发生于术后前2年,但术后3~5年复发和转移风险仍偏高,直到术后5年后肿瘤复发和转移风险才显著降低。此外,对于肿瘤分期越晚的患者其复发和转移风险越高,且ⅢA期患者相比Ⅱ期患者更早发生颅内转移。与复发和转移风险随时间变化不同,再发第二原发肺癌的风险相对比较稳定,一般在每人年1%~6%。因此,NSCLC患者肿瘤完全切除术后有必要进行密切随访,从而早期发现肿瘤复发、转移和再发第二原发肺癌并及时处理,以延长患者生存时间,改善其生活质量。

  指南认为,尚无相关的高质量研究阐明最佳的随访方案,但需要注意的是虽然NSCLC患者的复发率随着肿瘤分期的增加而增加,但没有证据表明根据发病时的分期制定随访监测策略能带来临床获益。参考国外相关指南如美国临床肿瘤学会(ASCO)术后随访指南、美国国立综合癌症网络(NCCN)指南(2021第二版)、ESMO早期和局部进展NSCLC临床实践指南、美国胸科医师学会(ACCP)肺癌诊治指南第三版等,建议对于NSCLC患者肿瘤完全切除术后如患者无临床症状或症状稳定,推荐的随访频次为术后前5年每6个月随访1次,术后5年以上每年随访1次,并根据术后恢复情况酌情决定首次随访时间;对于出现新发症状或症状加重的患者推荐立即随访,同时建议做随访与生存的相关性研究以优化随访策略。

  指南介绍,目前尚无前瞻性研究证实术后采用何种检查随访可以提高患者的OS,但有回顾性研究显示术后胸部CT随访能更早期地发现复发病灶,且一项针对肺癌高危人群的临床研究表明,采用低剂量胸部CT进行肿瘤筛查相比胸部平片能够降低约20%的死亡率,而目前研究发现PET/CT相比常规胸部CT随访并无明显优势,因此指南仍建议随访以胸部CT为主。对于Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者,确诊肺癌后继续吸烟会显著增加患者的死亡和复发风险,还会增加第二原发肺癌的风险,因此在随访过程中应对患者吸烟状况进行评估,鼓励患者戒烟。根据目前的循证依据和专家意见,为了更早发现肿瘤复发和第二原发肺癌并及时干预处理,以期提高患者OS,改善生活质量,指南制定了Ⅰ~ⅢB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后随访计划流程。

  陆舜教授强调,辅助治疗过程中对不良反应的良好管理是保证患者具有较高依从性、按时完成治疗和在术后辅助治疗中充分获益的重要保证,患者宣教、及早识别、积极采取措施干预是管理辅助治疗所致不良反应的关键,无论是辅助化疗还是辅助靶向治疗均需密切监测及防治不良反应并酌情调整治疗方案。

  对于辅助化疗不良反应的管理,指南介绍目前术后辅助化疗方案是为以铂类(优选顺铂)为基础的双药方案,包括铂类(顺铂或卡铂)联合长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇等,化疗后常见不良反应包括骨髓抑制、消化道反应、肝肾和神经损伤、过敏反应、血管炎、电解质紊乱、脱发等。不同类别的化疗药物其主要的不良反应不同,因此需要根据不同的化疗方案进行针对性的监测和处理,以减少化疗不良反应的发生,提高患者化疗的依从性。

  对于EGFR-TKI辅助治疗不良反应的管理,指南认为与EGFR通路抑制相关的重要毒性包括特征性皮疹、腹泻和罕见的间质性肺炎。多数EGFR-TKI所致不良反应是可防可控的,暂停药物治疗后这些不良反应的级别可降低,后续根据患者恢复情况参考药物说明书剂量调整建议,可继续使用EGFR-TKI治疗。对于接受EGFR-TKI辅助治疗的患者应加强随访管理和不良反应的宣教,早期发现并识别不良反应,提前采取相关的预防措施。使用EGFR-TKI辅助治疗前应向患者及其家属进行患者教育,指导患者采取正确的预防措施。总之,对于EGFR-TKI所致不良反应应采取综合防治措施如生活方式及药物干预等使不良反应最小化,避免不必要的减量或过早停药而中断有效治疗,从而提高患者治疗依从性和生活质量。

  吴一龙教授最后总结说,术后辅助治疗是早中期NSCLC肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成,从经典的术后辅助化疗到近期ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR-TKI辅助靶向治疗,辅助治疗带给早中期NSCLC患者越来越多的临床获益。根据目前的循证依据对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测,并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略,期待开展更多的研究能够支持进一步优化辅助治疗策略,从而造福更多的早中期可切除NSCLC患者。(封面图为上海交通大学附属胸科医院陆舜教授)