• 中文传媒集团欢迎您

免疫疗法开启复发转移头颈肿瘤治疗新时代 2021-09-02 13:18:39

免疫疗法开启复发转移头颈肿瘤治疗新时代

——2021《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》

发布文图/《中国医药导报》主笔 潘 锋

  中国临床肿瘤学会(CSCO)一年一度的《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》更新版4月23日在北京正式发布,新版指南带来许多诊疗理念上的新突破。CSCO头颈肿瘤专业委员会主任委员、同济大学附属东方医院郭晔教授在4月24日上海举行的“东方头颈肿瘤免疫治疗新进展论坛暨CSCO-2021头颈部肿瘤诊疗指南解读会”上介绍了指南更新要点,郭晔教授表示,头颈肿瘤早发现可以极大地改善患者的预后,新版指南对免疫治疗的推荐级别做了重要更新,复发转移头颈肿瘤开始步入全新免疫治疗时代。

免疫治疗首次被纳入Ⅰ级推荐

  郭晔教授首先介绍说,此次2021《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》(简称“新版指南”)主要有两大更新,一是新增了颈部转移性鳞癌章节,二是对复发或转移性头颈部鳞癌免疫治疗做了更新。对于非鼻咽癌来源的复发或转移性头颈部鳞癌一线治疗方案,指南增加了Ⅰ级专家推荐,帕博利珠单抗(CPS≥1)或帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+5-FU(1A类证据)。对于适合挽救性手术的局部复发患者,新增手术治疗(1A类证据),Ⅰ级专家推荐。内镜手术较开放性手术具有更佳的疗效和安全性;对于T1-3的鼻咽复发患者,内镜手术在总生存、局控率和毒性方面均优于IMRT,指南更新为Ⅰ级专家推荐的1A类证据。对于鼻咽癌来源的复发或转移性头颈部鳞癌,在一线治疗中增加了卡瑞利珠单抗+顺铂+吉西他滨方案作为Ⅲ级推荐(2B类证据),在二线或挽救治疗方案中增加了特瑞普利单抗作为Ⅱ级专家推荐(2A类证据)。

  郭晔教授介绍说,新版指南最大的亮点之一是对免疫治疗的推荐级别做了重要更新,首先是免疫治疗用于复发或转移头颈肿瘤患者一线治疗更新为Ⅰ级专家推荐,这也是头颈肿瘤一线治疗首次将免疫治疗纳入Ⅰ级专家推荐,帕博利珠单抗从之前的Ⅱ级专家推荐上升到Ⅰ级专家推荐。国内外大部分指南对Ⅰ级专家推荐都有严格的定义,首先必须要有一个Ⅲ期随机对照研究来支持,即要有Ⅰ类循证学证据,第二个要获得药监部门的适应证批准,基于2020年12月帕博利珠单抗获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,成为部分复发或转移头颈肿瘤患者一线治疗的新选择,新版指南因此做了相应的推荐更新。

  头颈肿瘤是一类发病位置接近、治疗方案相似癌症的总称,包含口腔癌、咽癌、喉癌、鼻癌和唾液腺肿瘤等众多类型,国内发病仅次于甲状腺癌,位居第九。根据国际癌症研究机构最新报告,2020年中国新确诊头颈肿瘤患者数预估超过14.2万,因头颈肿瘤死亡的病例数将近7.5万呈现稳定增长趋势,严重威胁居民生命健康。70%~80%头颈肿瘤患者确诊时已是局部晚期或晚期,即使经过传统综合治疗方案后仍较易复发,复发或转移性头颈肿瘤5年生存率仅为3.6%。由于头颈肿瘤是众多类型癌种的总称,单一癌种的患者数相对较少,个别癌种甚至是罕见肿瘤,患者治疗长期得不到重视;此外,头颈肿瘤发病位置遍布头面部重要器官,肿瘤生长和传统治疗方案都有可能影响面部美观和器官功能,让患者对病情难以启齿。因此,尽管头颈肿瘤高发且难治,但让很多人忽视了来自头颈肿瘤的威胁。以往头颈肿瘤治疗的主要难点是发现晚、易复发,免疫疗法的出现为头颈肿瘤患者带来新的希望。临床研究数据显示,帕博利珠单抗单药对比靶向治疗联合化疗方案,PD-L1阳性患者的4年生存率从8%提升至21.6%,实现了近乎3倍的突破。而帕博利珠单抗联合化疗更是将整体患者的4年生存率提高了4倍,从4.5%提升到了19.4%。

  郭晔教授分享了一位80高龄的头颈肿瘤患者的案例,这位患者已接受了两次手术且年龄非常大,不适合再做化疗,但PD-L1检测结果非常好,使用帕博利珠单抗后肿瘤全部消失,给患者和其家庭都带来了显著的生活质量改善。郭晔教授认为,目前免疫治疗能够进入一线治疗的非常少,新版指南的推荐一举奠定了头颈肿瘤特别是复发转移头颈肿瘤免疫治疗的基础,也就是说复发转移的头颈肿瘤患者都可以考虑使用免疫治疗。随着免疫治疗和规范化诊疗理念的不断普及将有更多头颈肿瘤患者从中受益,这也有助于推动公众提高对头颈肿瘤的认知,重视预防和早诊早治,不久将来有望看到中国头颈肿瘤发病率和死亡率的下降。

鼻咽癌免疫治疗显示优异疗效

  郭晔教授介绍,鼻咽癌是我国特有的一个恶性肿瘤类型,全球近50%的鼻咽癌发生在中国。虽然鼻咽癌是一个高度可治愈性的疾病,但仍有很多患者在经过放射治疗后出现复发乃至远处转移,对于复发或转移性鼻咽癌而言仍存在许多未被满足的临床需求。目前对于复发或转移性鼻咽癌的治疗只有化疗这一个方法,由于鼻咽癌在国外属于少见疾病,国际上对鼻咽癌新药的研发一直处于较为弱势的地位。特瑞普利单抗是国内第一个上市用于治疗恶性黑色素瘤的免疫检查点抑制剂,并在后续进行了其他很多适应证的开发,鼻咽癌是其中一个非常重要的部分。新版指南对于鼻咽癌来源的复发或转移性头颈部鳞癌,在一线治疗中增加了卡瑞利珠单抗联合GP(吉西他滨+顺铂)方案作为Ⅲ级推荐(2B类证据),以及在二线或挽救治疗方案中增加了特瑞普利单抗作为Ⅱ级专家推荐(2A类证据)。

  郭晔教授介绍,近年来特瑞普利单抗治疗鼻咽癌在中国南方地区进行了积极的探索。在中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授的带领下开展了一项全国多中心临床研究—Polaris-02研究,该研究最新结果在JCO杂志上公布。Polaris-02研究是一项前瞻性的Ⅱ期临床研究,选取了190例复发或转移性鼻咽癌患者接受特瑞普利单抗单药治疗。结果显示对于已经接受过2种化疗药物治疗的患者,特瑞普利单抗仍然能够获得20.5%的客观缓解率(ORR),同时其中位生存期(OS)达到17.4个月,这也是基于目前鼻咽癌三线治疗中没有标准治疗药物的情况下所取得研究成果。

  虽然Polaris-02研究只是一个单臂研究,但由于其较强的循证医学证据和优异的疗效,在2021年2月特瑞普利单抗被国家药监局批准用于治疗复发或转移性鼻咽癌,特瑞普利单抗作为我国民族药企自主研发的一款免疫治疗药物其获批鼻咽癌适应证具有里程碑意义。特瑞普利单抗不仅对既往接受过2种化疗药物治疗的鼻咽癌患者显示出优异疗效,在仅接受过1种化疗药物治疗的患者中也同样显示出很好的客观缓解率和总生存率。通过对比其他抗PD-1单抗,在新版指南中将特瑞普利单抗从Ⅲ级专家推荐提升为Ⅱ级专家推荐。

  郭晔教授介绍,由于肿瘤患者在刚刚复发或转移时免疫治疗状态相对较佳,如果能够在一线进行免疫治疗则往往可以获得比后线治疗更好疗效,因此免疫治疗前移至关重要。但鼻咽癌也是一个对化疗高度敏感的肿瘤,因此吉西他滨联合铂类治疗仍是目前一线的标准治疗方案。君实生物开展了一项名为Jupiter-02的大型Ⅲ期随机对照研究,旨在对比特瑞普利单抗联合GP方案(吉西他滨+顺铂)与常规GP方案的疗效。该药物组合在非小细胞肺癌上已经获得了巨大成功,而根据非官方信息披露Jupiter-02研究的中期数据已经提前揭盲,主要研究终点无进展生存期(PFS)获得了的阳性结果,其数据将在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上完整公布。Jupiter-02研究有可能成为中国鼻咽癌一线治疗中一项非常重要的研究,如果该研究能够达到主要研究终点,则特瑞普利单抗有望被国家药监局批准用于复发或转移性鼻咽癌的一线治疗,从而能够像帕博利珠单抗在复发或转移头颈鳞癌一样,在复发或转移性鼻咽癌治疗中占据一线和后线挽救治疗的重要地位。

  郭晔教授认为,免疫治疗与靶向治疗的联合是未来复发或转移性头颈部鳞癌研究的重要方向,对于免疫治疗在复发或转移性头颈部鳞癌中的应用而言,未来有三个比较有突破前景的方向,一是“去化疗”,二是拓展抗PD-1单抗的获益人群,三是进一步提高联合治疗效果及减少毒性。

多部头颈肿瘤诊疗指南更新

  在4月23日北京举行的2021年CSCO指南大会上,多位专家学者对2021《CSCO头颈鳞癌诊疗指南》、《CSCO甲状腺癌诊疗指南》和《CSCO鼻咽癌诊疗指南》做了更新要点解读。

  北京大学肿瘤医院孙艳教授对此次指南首次新增的原发病灶不明颈淋巴结转移鳞癌(SCCUP)相关章节进行介绍。SCCUP与吸烟、饮酒、人乳头瘤病毒感染都具有强相关性,PET-CT对于发现其隐匿原发病灶具有重要作用,2021版指南同其它各大指南一样肯定了诊断性扁桃体切除术的价值。

  孙艳教授介绍,一、SCCUP发病率低,多为鳞癌,诊疗原则尚存争议,P16、EBER阳性的SCCUP由口咽癌和鼻咽癌分期,阴性患者独立分期。二、SCCUP临床诊断包括体格检查、颈部增强CT、口咽增强MRI、鼻咽增强MRI,而淋巴结位于Ⅰ~Ⅲ区和ⅤA区的患者可直接或间接鼻咽镜和喉镜检查,淋巴结位于Ⅳ区和ⅤB区的可直接喉镜、食管镜和气管镜检查;病理诊断可做颈部淋巴结穿刺以及P16和EBER免疫组化检测。三、SCCUP的治疗,各大指南均肯定了诊断性扁桃体切除术的价值,而对于手术和放疗的选择尚存争议。指南根据临床分期、病理类型与转移性淋巴结的位置作出不同推荐,P16阳性患者参照口咽癌相关治疗,EBER阳性的患者参照鼻咽癌相关治疗,P16和EBER阴性患者根据N1、N2、N3、M1分层分别使用手术+放疗、手术+放疗/放化疗、手术+放化疗、复发/转移性头颈部鳞癌远处转移治疗原则。

  上海交通大学附属第六人民医院陈立波教授对首次发布的《CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南》进行了解读。陈立波教授介绍,该指南是国内首部分化型甲状腺癌(DTC)临床诊疗指南,内容涵盖外科学、核医学、肿瘤学、内科学、病理学、影像医学和检验医学等多个学科的研究和实践成果,充分遵循了多学科协作和规范化诊疗原则。

  陈立波教授介绍,一、DTC诊断、治疗决策与疗效评价,高分辨率超声及其引导下的FNAC是DTC诊断的首选方法,此外病理诊断,生化、CT/MRI、SPECT/PET,碘131-SPECT/CT断层融合显像等也有助DTC诊疗决策。二、DTC随访监测和射频消融,微灶PTC以随访监测为主,可推迟或避免手术;超声引导下射频消融良好的疗效和安全性引人关注,可消除病灶和保护甲状腺功能,但是一个非对照单臂研究。三、DTC手术治疗,T1-2PTC行一侧腺叶切除或全甲切除术;T3-4PTC、FTC行全甲切除术;CN1行淋巴结清扫术+全甲切除术;远处转移行全甲切除术+转移瘤切除术。其他治疗手段包括术前新辅助靶向治疗或转化治疗,TSH抑制治疗,碘131治疗,残甲碘131消融(RRA),梯度剂量法RRA等。此外,陈立波教授就放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RR-DTC)指南更新做了解读。一、系统治疗(靶向治疗)适应证是有症状或影像学进展的无法行局部治疗的RR-DTC;二、外照射治疗用于T4病变R1/R2切除,病灶摄碘,但年龄>60岁;T4病变R2切除或不能切除,病灶不摄碘;淋巴结广泛被膜外受侵且年龄>60岁;局部区域复发病变;脑、肺、骨或其他部位远处转移。三、TSH抑制状态下妊娠对RR-DTC病灶和患者生存无不良影响。

  中山大学肿瘤防治中心唐玲珑教授对鼻咽癌放疗部分的更新要点进行了解读。新版指南放疗流程更为详细和规范,对于体位固定、CT定位、MRI定位、计划设计、计划验证和IGRT等制定了基本原则;增加了GTV勾画原则,接受诱导化疗的CTV勾画原则是诱导化疗后肿瘤范围(原发灶+淋巴结),骨质及鼻窦浸润按照诱导化疗前的范围;补充了正常组织命名及剂量限制,包括脑干、脊髓和颞叶;提出了基于人工智能的自动分割辅助靶区及OAR勾画,大幅提高了放疗的精准度和效率。

  华中科技大学同济医学院附属协和医院场坤禹教授介绍了局部晚期鼻咽癌的化疗指南更新要点。新版指南对Ⅲ期鼻咽癌治疗策略进一步细化,在IMRT时代T2N0M0患者同期化疗获益不显著,是否存在高危因素成为选择同期放化疗的重要参考指标;T3N0M0患者治疗预后相对较好,单纯同期放化疗可作为Ⅰ级专家推荐;局部晚期鼻咽癌辅助化疗的疗效与化疗药物强度和患者耐受性有关,毒性较低的化疗药物或节拍化疗方案可能是较好的选择;同期放化疗中影响疗效的关键因素是顺铂的累积剂量,与顺铂的用法关系不大,每周方案与三周方案疗效相近,但患者的生活质量更高,不同铂类药物能否互相替换还需要进一步的研究。

  中山大学肿瘤防治中心方文峰教授介绍了晚期鼻咽癌的综合治疗的更新要点。新版指南一线治疗新增“顺铂+5FU后局部放疗巩固”为一线治疗(1A类证据),Ⅰ级推荐;新增“顺铂+吉西他滨+恩度”为一线治疗(2B类证据),Ⅲ级推荐。二线及以上治疗增加了化疗应用条件,如一线未接受同一药物新增了“鼓励患者参加临床试验”为Ⅰ级推荐;新增“特瑞普利单抗”(2B类证据),Ⅲ级推荐。增加了帕博利珠单抗”应用条件,限PD-L1TPS≥1%;增加了免疫治疗应用条件,如一线未接受PD-1/PD-L1抑制剂。三线治疗新增三线及以上治疗推荐;新增特瑞普利单抗(2A类证据),Ⅰ级推荐;新增卡瑞利珠单抗(2A类证据),Ⅰ级推荐;新增“鼓励患者参加临床试验”为Ⅰ级推荐。

  郭晔教授介绍说,自2018年《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》首次发布以来,每年专家组都会基于最前沿的国内外循证医学研究进展和中国临床实践进行调整和更新,由于“基于证据、兼顾可及、结合意见”的特点指南受到临床医生广泛关注和好评,《CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》经过3年多的推广获得了广泛的影响力,特别是对基层的临床实践具有非常好的借鉴价值。郭晔教授表示,指南是肿瘤治疗的基石,近年来肿瘤治疗进展明显加快,及时根据最新的循证医学证据和国内可及性等更新指南相关内容有助提升基层规范化诊疗水平,从而保证每一位头颈肿瘤患者都能从规范化治疗中获益。