• 中文传媒集团欢迎您

脑研究为临床神经科学诊疗实践提供指引 2021-09-02 13:18:08

脑研究为临床神经科学诊疗实践提供指引

文图/《中国医药导报》主笔 潘 锋

  脑科学与类脑研究是未来医学和生命科学最重要的前沿领域之一,我国正面临越来越多的与社会快速发展相伴的脑健康问题,迫切需要加强神经精神疾病转化医学研究,降低脑疾病发病率、致残率和死亡率,临床神经科学发展迎来了新的机遇与挑战。日前,中华医学会在其官网发布《中华医学会关于2020年中华医学科技奖奖励的决定》,决定授予80个项目为中华医学科技奖医学科学技术奖,其中“脑血管畸形外科治疗脑功能保护创新技术的建立及推广应用”等4个二等奖获奖项目聚焦脑科学基础研究和转化医学研究,研究成果的推广应用将为我国临床神经科学实践提供指引,有助于进一步提高重大脑疾病诊疗水平。

极大提升脑血管畸形治疗水平

  由首都医科大学附属北京天坛医院神经外科主任王硕教授领衔完成的“脑血管畸形外科治疗脑功能保护创新技术的建立及推广应用”,率先系统使用多模态磁共振技术揭示了脑血管畸形患者脑功能状态及受损程度,阐明了脑血管畸形患者的特异性脑功能改变,建立了基于多模态脑功能评估的脑血管畸形手术风险评估体系和脑血管畸形患者病例资料库标本库,提出的在脑血管畸形手术中联合应用多模态脑功能成像、神经导航、多普勒超声、荧光造影及电生理监测技术的治疗策略,使个体化精准脑功能保护率达到国内领先和国际先进水平。

  王硕教授在接受采访时介绍说,脑血管畸形是一种先天性脑血管发育障碍导致的局部脑血管数量和结构异常,是我国儿童及青壮年脑出血主要病因,致死率达11.2%~29%,致残率达30%~50%,传统的脑血管畸形外科手术治疗极易造成患者神经功能损伤。课题组潜心研究13年,创建了脑血管畸形外科治疗脑功能保护的系列新技术,取得多项创新成果。一、首次创建了基于个体化脑功能评估的脑血管畸形外科治疗风险评估新体系。率先提出血管畸形病灶距功能区5毫米为手术切除的安全距离,为脑功能损伤风险判断提供了精准的预测依据。通过2000余例患者的手术治疗证实该体系安全、有效,预测准确性达82%,脑功能保护率达到95.7%,术后1年随访患者生活质量良好。

    二、率先系统使用多模态磁共振技术揭示了Geschwind区及运动前区与运动、语言相关的新的重要功能,阐明了上述脑区损伤在语言及运动功能障碍中的重要作用。揭示了脑血管畸形患者脑功能状态及受损程度,阐明了患者的特异性脑功能改变,证实了病变导致的特异性脑功能区重塑现象并提出脑白质纤维网络在维持正常脑功能具有重要作用。

    三、首次揭示女性脑血管畸形患者在妊娠和产褥期发生脑出血的风险并未增加。通过研究979例女性脑血管畸形患者,发现生育期女性患者的年平均出血率为2.78%,低于整体水平的3.11%;孕期和产后期患者的年平均出血率为3.32%,低于非妊娠期女性的4.14%。

    四、率先建立了我国最大的包括1655例脑血管畸形患者病例资料库和包括400余例患者血液、脑组织病理标本的数据库,研究发现了我国脑血管畸形自然史、破裂出血相关危险因素,证实10~40岁是中国人脑血管畸形的主要发病年龄段。

    五、率先在脑血管畸形手术中系统联合应用多模态脑功能成像、神经导航、多普勒超声、荧光造影及电生理监测组合技术手段,大幅提高了脑血管畸形外科治疗效果,术后脑功能优良率由之前的88.4%提升至95.7%,个体化精准脑功能保护率与国际同期报道数据一致,达到国际先进水平。

  中国科学院院士、北京天坛医院赵继宗教授作为总顾问参与了项目的总体指导工作,构建项目总体思路和方向,对项目实施过程中的关键科学问题予以指导,与项目负责人王硕教授一同主持建立了脑血管畸形患者病例资源库和标本库并推动了项目成果在全国推广应用。赵继宗院士在接受采访时说,获奖项目极大地提高了我国脑血管畸形治疗水平,获得国内外同行高度认可。在申报奖项所用的20篇代表论文中,SCI收录17篇,总IF达50.559,他引93次,单篇最高29次。国家核心期刊论文3篇,他引68次,单篇最高31余次。国际著名神经外科专家迈克·T劳顿等国际同行评价这一成果是脑血管畸形外科治疗领域的重要进步。研究成果中孕产妇脑血管畸形临床特点和磁共振导航在脑血管畸形外科治疗中的应用写入2017年美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)发布的最新脑血管畸形治疗指南;编纂6部神经外科专著和4部本科、研究生教材,共发行约10万册;国际大会宣读相关论文84次。举办推广相关技术的全国范围学习班20余次,参加学习班的神经外科技术骨干人员达3000余人次;全国推广后救治脑血管畸形患者达5000余例,术后功能保护率达90%以上。

提高难治性癫痫手术成功率

  癫痫严重危害患者身心健康,我国癫痫患者已逾900万,其中三分之一为难治性癫痫,治疗十分棘手,癫痫持续状态更是危及患者生命的急危重症。由首都医科大学宣武医院神经内科主任王玉平教授领衔历时20年完成“难治性癫痫发病机制与诊疗新技术临床转化研究”。

  王玉平教授团队研发的一整套针对难治性癫痫治疗的新技术,提高了控制癫痫发作的疗效。研发的颅脑血管三维可视化手术机器人导航技术,提高了手术效率、精度和安全性;研发的立体交叉射频热凝技术,实现了不开颅微创式精准毁损癫痫灶,治愈率与开颅手术相当。同时,建立了重复经颅磁刺激治疗癫痫的优化方案可使癫痫发作减少80%以上,被写入国际神经调控治疗指南;建立的经颅电刺激治疗癫痫的强化方案可使癫痫发作减少 60%以上;自主研发的经颅电磁同步刺激技术提升了无创神经调控治疗效能。研究人员还开展了癫痫持续状态的药物治疗优选研究,明确了适合中国人惊厥性癫痫持续状态的抗癫痫药物并用于指导临床用药;应用血管内低温技术可有效控制病毒性脑炎后成人难治性癫痫持续状态,显著改善预后。

     课题组提出的应用宽频脑电图定位癫痫灶的新策略提高了难治性癫痫手术成功率。通过采集分析颅内宽频带脑电信号构建了癫痫发作期神经动力学过程,实现了定位全面性癫痫发作脑网络核心节点,检出多灶癫痫的优势病灶,精准刻画大范围癫痫灶核心区,开启了我国宽频脑电图定位癫痫灶先河。利用经颅磁刺激—脑电图同步采集技术结合颅内宽频信号分析技术,揭示了全面性癫痫发作可起源于网络局部,彻底革新了全面性癫痫不可手术治疗的传统观念。

    研究人员提出了难治性癫痫分子病理机制新理念,提供了潜在治疗靶点。牵头构建了数万例长期随访临床数据库、数千例脑标本库和数千份血样的遗传资源库。为国际癫痫cDNA差异表达文库贡献了中国人群的15种蛋白质数据,为难治性癫痫神经异常网络学说注入了实质性的内容;研究了癫痫脑组织的TAU蛋白及其上、下游信号通路和调节基因的生理功能和病理作用,首次提出“癫痫也是TAU蛋白病”的科学假说,为癫痫发病机制和潜在治疗靶点研究开辟了全新领域,被国际抗癫痫联盟评价“具有重要意义”。在国际上首次命名了“节细胞胶质瘤的前期病变”,创新性提出了混合性胶质神经元病变疾病谱系的观点,实现了癫痫病理学研究的新突破。

  项目获得多项国家发明专利和实用新型专利,依据发明专利开发了磁刺激兼容的宽频脑电图同步采集系统新增产值3300万;开发的颅脑血管三维可视化手术机器人导航系统和立体交叉射频热凝技术,能够实现精准微创癫痫外科手术治疗,开发的经颅电磁同步刺激设备有望成为难治性癫痫的新型治疗方法。举办国家级学习班36次,累计培养1054名癫痫专业进修医生,整体提高了我国癫痫诊疗水平。

为脑重大疾病诊疗提供新的影像学标志

  缺血性脑中风、精神分裂症(SCZ)及阿尔茨海默病(AD)等重大脑疾病发病率高、致残率高、经济和社会负担沉重,诊疗理论与方法创新是降低其危害的重要途径。由天津医科大学总医院于春水教授领衔完成的“磁共振功能成像技术在重大脑疾病研究中的应用”研究,综合运用磁共振功能成像新技术发现了多个与重大脑疾病诊疗相关的新的影像学标志。

  在有关缺血性中风研究方面,通过研究脑功能网络的演变规律发现病侧初级运动区与中风康复高度相关,半球间感觉运动脑区功能连接增强有助于运动功能康复。通过研究病灶侧皮质脊髓束扩散指标的演变规律,发现早期扩散指标变化是预测患者运动功能康复潜能的影像学标记。通过研究脑灰质体积的演变规律,发现局部病灶可以诱发广泛的结构损害与重组,其中辅助运动区和认知区重组有助于运动功能康复,研究还发现皮层下中风后病灶同侧初级运动区萎缩区仍然存在功能重组能力。

    在精神分裂症研究方面,发现了SCZ风险基因MIR137对前额叶—海马环路的调控作用,COMT和DRD2的功能系统特异性调控作用,以及多基因风险对顶下小叶皮层复杂度的调控作用,促进了SCZ早期影像标志的研发。在深入研究扣带皮层亚区连接模式的基础上,发现了 SCZ 患者扣带皮层的亚区选择性损害模式;发现了SCZ脑血流—功能连接强度失耦合,提出了神经血管失耦合可能是SCZ的致病机制;发现了SCZ伴言语性幻听脑血流特异性变化模式,提出了脑血流再分布可能是SCZ言语性幻听的神经机制;发现弥散峰度指标可以作为监测 SCZ 脑白质损害的敏感影像学标志。

    在阿尔茨海默病研究方面,发现AD风险基因PICALM和CLU对海马功能连接的特异调控模式,KIBRA对突显/默认网络功能连接和灰质体积的调控作用,以及KIBRA和APOE对功能连接的交互调控作用,这些成果为AD早期影像学标志的筛选奠定了基础。研究还发现长程功能连接损害是患者最具特征性的脑损害,其中前后默认网络间失连接是评估AD患者脑损害的特异性影像学标志;发现了突显网络在老化过程中率先受损并随着病情进展而逐渐加重,提出突显网络灰质体积和功能连接是评估AD脑损害的早期影像学标记。于春水教授表示,上述研究成果丰富了皮层下中风后运动功能康复理论,促进了对SCZ和AD脑损伤机制的认识并为这些重大脑疾病的早期诊疗提供了新的影像学标志。

显著提升帕金森病诊疗水平

  帕金森病(PD)是最常见的神经退行性疾病,患病率、发病率、致残率高,由上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科陈生弟教授领衔完成的“帕金森病发病机制及早期诊治的转化研究及其应用”,在PD发病机制、早期诊断及优化治疗等方面取得了一系列重要研究成果,创建了PD早期预警和诊断的新模式以及全程优化治疗新方案,项目成果在全国神经内外科和老年病科得到广泛应用,显著提高了我国PD诊疗水平和国际学术影响力。

  陈生弟教授介绍说,PD是常见严重危害人类健康的脑重大疾病,PD多见于中老年人,我国65岁人群患病率为1700/10万,与欧美国家相似,随年龄增加而升高,男性略高于女性。PD病因和发病机制尚不明确,可能存在基因易感性的基础,在环境因素、神经系统老化等因素的共同作用下通过氧化应激、线粒体功能紊乱、蛋白酶体功能障碍、炎性或免疫反应等机制,使黑质多巴胺神经元大量变性、丢失,在多因素交互作用下导致发病。PD诊疗目前存在突出问题是发病机制不明,缺乏有效的早期预警、诊断及治疗手段。获奖项目聚焦PD重要科学问题,历经十余年研究人员揭示了多巴胺导致神经元损伤的新机制,发现了若干有效用于早期预警及诊断的生物新标志,发现了若干治疗新药物,创建了规范化全程优化管理治疗新方案,显著提高了我国PD诊治水平。

    一、揭示PD发病新机制为寻找早期诊治新方法提供帮助。率先发现DJ-1突变造成α-突触核蛋白(α-syn)异常沉积和氧化应激是导致PD的主要病理机制;发现PD存在异常激活的JNK信号转导,CD200和CD200R及线粒体功能紊乱等新机制;建立了研究早期PD非运动症状的5-羟色胺能细胞模型,该模型填补了这一领域的国际空白,为研究PD早期预警和诊断提供了有效工具。

  二、创建的多模化生物标志物显著提高PD早期诊断水平。率先发现快动眼睡眠行为障碍与PD 高度相关,是预测PD的重要标志;经颅超声检测中脑黑质区异常高回声大于20平方毫米有助于诊断PD以及与原发性震颤和多系统萎缩的鉴别诊断,与DAT—SPECT分子影像技术有高达92%的一致性,已被写入中国PD诊断新标准;嗅棒检测到嗅觉障碍的测定值低于8.1对诊断PD的敏感性和特异性分别为86%和81%,联合经颅超声特异性可提高到100%;功能磁共振脑网络检测有助于PD和伴认知障碍早期诊断;人工智能可穿戴技术对PD与原发性震颤的鉴别诊断准确性达到90%;α-syn甲基化和miR-4639-5p水平改变对PD具有早期预警和诊断价值,多个标志物组合可将PD早期诊断率从77%提高到100%。

  三、发现若干治疗新药物和促进干细胞移植效果的新方法。目前对PD的治疗主要是对症治疗,对症治疗不仅对中线症状如步态障碍、姿势平衡和言语障碍等缺乏疗效,而且缺乏疾病修饰和神经保护作用,不能延缓疾病进展。课题组在机制研究发现明确干预靶点的基础上研发的若干中药单体如姜黄素等,以及化合物K252a对PD具有保护治疗作用,同时发现亚硒酸盐可提高干细胞移植治疗效果。

  四、提出全程优化治疗新理念和创建PD治疗新方案。提出早发现早干预策略可推迟疾病发生发展,提出的缓慢递增、小剂量达到满意疗效和小剂量联合治疗的新理念,将43%的近期副作用显著降低到7.3%,28.0%~77.6%的远期并发症显著降低到10.3%;提出了基于症状类型和药物基因组学实施个体化PD精准治疗,以及药物、手术、运动康复和心理疏导的综合治疗方案。

  赵继宗院士说,脑科学研究的最终目标是人脑的结构、网络和功能研究,脑研究是从临床领域提出问题,经过基础科学家研究发现新的网络结构,提出新概念及实现脑研究的突破,因此在国家脑科学与类脑研究中临床神经科学是主力军,不能缺位。脑科学基础与临床的转化研究是我国脑科学研究 “一体两翼”中的脑认知性疾病研究必备的优势,临床神经科学积极投入国家脑研究计划意义重大。(封面图为北京天坛医院神经外科主任王硕教授)