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生物技术是实现损伤组织完美修复与再生的重要手段 2021-04-09 11:09:12

生物技术是实现损伤组织完美修复与再生的重要手段

——第662次香山科学会议聚焦再生医学新技术

文图/《中国医药导报》主笔  潘 锋  通讯员 姜玉峰

再生医学不仅是医学问题,同时还涉及基础医学、材料学、免疫学以及生物医学工程科学等,呈现多学科交叉特点,这也使得再生医学成为国际上生物学医学领域的研究重点和难点。良好的组织再生生理微环境是任何途径实现完美修复再生的基础和核心,构建和改善组织再生微环境是实现完美修复与再生的难点和突破点。
  为进一步探讨并解决组织再生修复中的难点并寻找突破点,即利用创新生物材料和生物医学工程技术更好地构建和改善再生微环境,为解决“构建和改善组织再生微环境”这一核心问题提出重大科学构想,为各学科、不同机构提供最广泛的交流平台并倡议创立多学科的研究平台,促进组织再生修复领域取得突破性重大成果,香山科学会议日前在北京召开了以“组织再生修复难点和突破点—通过创新材料与生物医学工程构建和改善再生微环境”为主题的第662次学术讨论会。会议由解放军总医院付小兵院士、南开大学曹雪涛院士、南通大学顾晓松院士、美国德克萨斯大学奥斯汀分校Nicholas A. Peppas教授,美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校Rena.Bizios教授、美国匹兹堡大学William R.Wagner教授担任会议执行主席,来自全国高校、科研机构和政府部门等40个单位的50余位专家学者应邀参加会议。付小兵院士在接受采访时,介绍了此次香山科学会议取得的主要成果。
  香山科学会议是由国家科技部(前国家科委)发起,在国家科技部和中国科学院的共同支持下于1993年正式创办,相继得到国家自然科学基金委员会、中国科学院学部、中国工程院等部门的支持与资助,是我国科技界以探索科学前沿、促进知识创新为主要目标的高层次、跨学科、小规模的常设性学术会议。

再生医学发展面临诸多挑战

    付小兵院士介绍说,生物医学工程以及再生材料对再生医学的作用已得到广泛认可,例如利用高新生物技术使得传统的战创伤创面修复速度和质量产生了根本性变化,无论是体内还是体外组织再生都离不开再生微环境,细胞发育微环境是影响细胞发育、生理和病理过程中的行为和功能的关键因素之一,因此如何更好地在体外模拟体内组织再生微环境是实现损伤组织完美修复与再生的关键。
  付小兵院士在题为“高新生物技术与损伤组织的完美修复和再生”的主题评述报告中介绍说,近年来国内外再生医学不同领域取得的一些研究进展,涵盖生长因子、汗腺再生、血管再生、角膜修复、组织工程、软骨再生、组织工程化的子宫内膜、同种异体脱细胞神经、肝脏治疗、免疫疾病等多个领域。付小兵院士指出,生物技术是实现损伤组织完美修复与再生的重要手段,主要方法包括干细胞体外直接形成器官,通过工程化技术和3D打印等直接定向构建所需要的组织和器官,利用小分子物质、生物材料、环境改变等原位诱导完美再生,以及上述三个主要领域加N的其他途径。付小兵院士认为,目前中国再生医学面临的主要问题是技术与产品之争,成熟程度与优化,多中心评价问题,基地建设与使用,知情与伦理管理以及分级管理与评审等。
  曹雪涛院士作了题为“组织微环境与免疫治疗”的主题评述报告。曹雪涛院士说,免疫治疗可以从四个方面将生物医学工程和免疫学结合到一起,一是由外至内,如何清除外周带有免疫杀伤的因素,进而使T细胞进入到肿瘤组织内进行清除;二是变冷为热,通过流体内的生物材料使肿瘤细胞内免疫细胞活化,使致密的组织架构变松散,从而改变肿瘤内对T细胞不利的酸性环境;三是扶弱助强,突破肿瘤的包膜及内部酸性环境,使生物材料及T细胞聚焦到肿瘤周围及内部从而增加杀伤能力;四是以小搏大,研究小分子T细胞怎样吞噬或溶解掉肿瘤细胞。
  曹雪涛院士认为,我国肿瘤免疫学与免疫治疗领域面临的挑战主要是亮点不亮,高度不高,山多峰少,表现为原创性的肿瘤免疫治疗研究技术体系太少,大部分都还是追踪性研究;肿瘤免疫治疗临床应用不规范;针对肿瘤免疫治疗开展的多中心、大规模临床研究太少,导致不能产生具有国际业界权威性的临床数据,具备国际影响力的肿瘤免疫治疗研究项目与产品极少。曹雪涛院士指出,一个学科领域的发展离不开两点,即未来10年新的生长点和制高点,自主性思考和独创、资源整合与突出重点至关重要。
  Nicholas A. Peppas教授在题为“生物材料、生物医学工程和再生医学的进展”的主题评述报告中介绍说,目前生物活性支架已经解决了供体组织和器官的主要临床需求,未来在药物传递系统和组织工程支架中利用天然材料和合理模板构建的结构隔离和传递有效载体将具有很大潜能,这些生物材料能够感应和响应它们的环境。
  在对以上三位专家的主题评述报告的讨论中与会专家指出,我国组织再生材料及生物医学工程学研究发展迅速,总体势头非常好,无论基础还是临床研究都在迅猛发展,部分再生医学和材料学研究已在世界处于领先水平。但再生医学领域目前仍面临着一些问题,主要体现在:一是学术体系的完善性问题,目前组织再生领域学术体系比较零散,我国生物组织工程材料、再生医学缺乏独创课题;二是核心技术问题,应从科学发现、技术发明、工程创新等方面体现这一领域的整体实力;三是学术思想和学术观点,独创性是一个学科领域赖以生存的关键;四是哲学思考,应从正反两方面思考问题,首先要了解不能再生的原因才能更好地指导再生,要从技术体系思考发展到哲学思考,建立具有独创性的学术观点和正确的战略性方向。未来组织再生材料与生物医学工程发展怎样求同存异,聚焦前沿科学难点及挑战性问题,提出新思路,为学界发展凝聚共识和指出方向至关重要。

聚焦关键科学问题

    付小兵院士介绍,本次会议设置了3个中心:包括一、用于诱导组织完美修复与再生创新材料研发的关键科学问题;二、生物医学工程改善再生微环境的创新理论与关键技术;三、材料与工程学结合用于构建微环境的重点与难点。
  在第一个中心议题环节,Rena.Bizios教授以“组织工程与再生医学时期的植入式生物材料”为题做了中心议题评述报告,与会专家分别作了“为软组织应用而设计和加工的生物材料:可生物降解的注射剂和弹性体”、“材料环境与再生”、“硅酸盐生物活性材料对组织再生微环境的调控”、“复合损伤的组织修复与再生”、“复杂界面组织再生修复难点与突破:3D打印仿生微环境构建与应用”以及“肝脏微组织/器官的工程化构建与验证”的专题报告。Rena.Bizios教授介绍,目前具有巨大潜力和希望的植入式生物材料主要有仿生材料、免疫调节材料、纳米生物材料、“记忆”材料和“智能”材料等,未来植入式生物材料应具备以下特点:一是非惰性材料;二是在时间和空间方面复制生物学/生理学细胞外基质;三是必须与周围特定的生物学/生理学环境积极相互作用才能促进新组织的形成。
  在第二个中心议题环节,顾晓松院士在题为“组织工程创新与复杂器官构建”的评述报告中从可降解材料壳聚糖、干细胞及细胞基质和MicroRNA等方面,介绍了组织工程神经与神经缺损修复新技术的应用和进展,阐述了神经再生的分子机制,提出了周围神经再生的分子调控学说,即神经再生分为早期应激阶段、第二期再生准备期以及第三期再生期。与会专家还分别作了题为“脱细胞基质材料的研发”“血管重建的力学生物学机制”“自组装心肌驱动MEMS芯片研究心脏再生修复机制”以及“力学微环境对细胞群体极化、排列和迁移的影响”的专题报告。
  与会专家讨论中分析认为,从现有研究来看由于疾病谱非常复杂再加上整合了各种生物材料,使得再生微环境也变得十分复杂,由于对微环境的理解还不充分造成对生物力学与微环境相互作用的研究还十分局限,在正常生理情况下量化微环境中各种参数尤其是力学参数的变化对生物力学甚至再生医学具有重要意义;同时衰老对微环境影响也有十分重要的重要性,细胞内部衰老后微环境也将会随之发生改变,应用常规模型研发的产品用于衰老后的组织或器官效果将不理想,研究衰老对微环境的影响可以极大地提升再生疗法在老年人群的疗效。
  在第三个中心议题环节,北京航空航天大学樊瑜波教授做了题为“组织修复与再生:植入材料与宿主间的相互作用”的评述报告,其他与会专家分别作了“组织工程软骨的研究进展”“生长因子与再生”“异体间充质干细胞治疗难治性免疫病”“再生医学产品监管”等专题报告。
  樊瑜波教授说,植入体材料及其周围组织细胞中的应力和应变分布对于细胞组织的生长和改重建有重要的影响,加强植入体材料与组织细胞相互作用的生物力学和力学生物学机理研究,加强可降解修复材料与组织细胞相互作用研究,对于探索植入体材料构型优化设计原理具有重要意义。在生物材料领域应力对植入材料的降解速度具有不可忽视的作用,包括可降解植入体、组织工程支架以及载药体降解过程等方面,通过研究植入材料的生物力学作用对宿主细胞以及材料的降解性影响,有利于提出个性化植入假体增材制造关键技术,如通过改重建生物力学分析快速建模,应用生物相容性材料等。

共识与建议

    付小兵院士介绍,与会专家指出当前我国再生医学面临的问题主要可归纳为思维、共性、应用、监管四个方面。思维指导行动,没有创新的思维很难在该领域取得突破,基础研究应关注前沿共性的临床需求,有了基础研究才能指导将来在临床应用的转化即基础与应用的整合。张凯教授指出,组织再生研究的目的最终是通过医疗产品来实现,实现过程中其安全性和有效性是重点,因此只有监管人员懂科学,科研工作者懂监管才能实现科学监管。与会专家认为,再生医学在中国已经形成了几个突出的亮点,如顾晓松院士的神经组织工程,卢世璧院士的骨关节与软骨再生,付小兵院士的皮肤及附属器再生等,尽管已有的研究解决了一些产品应用的关键问题,但仍缺乏突出的创新理论和关键技术。专家分析认为目前损伤组织的完美修复与再生所面临的主要问题有:一是组织细胞生存的微环境中哪些因素起了主导作用,什么是组织修复的最佳微环境,病理情况下微环境如何改变,以及生物材料、细胞因子等用于创面治疗之后其微环境到底发生了怎样的变化等,上述问题目前均无系统清晰的概述;二是材料学专家和医学专家缺乏针对某一问题的深层次探讨及合作;三是研究论文多但临床应用产品及引领性技术较少,研究与应用脱节。针对上述问题与会专家提出诱导组织完美修复与再生创新材料研发应总结和凝练一些指导性的思想以及创新思路和方向,设立重大科学问题交叉研究项目,成立中国组织修复与再生相关学会,重视基础医学、关键技术和产品研发的结合以及医学、生物学、材料学和生物医学工程的融合。
  顾晓松院士在报告中提出未来组织工程与再生医学的发展方向是:一、国家在组织工程与再生医学创新与转化应用领域设立重大专项计划,给予重点的、稳定的、持续的支持;二、国家药监局加强监管政策研究,制定配套的政策、条例给予支持,使组织工程与再生医学新技术新产品在科学监管下发展得更快更好;三、培养能应对挑战,推动全球事业可持续发展的青年科学家与工程技术人员;四、组建跨国家-跨地区的国际联合创新团队、联合实验室或联盟,推进协同创新与交流。
  付小兵院士说,经过交流与深入讨论与会专家进一步完善了对完美修复与再生的认识,强调了再生微环境在整个再生医学的重要性,同时提出了急需解决的关键科学问题:一、创新理论的提出。学术思想和学术观点,特别是独创性的理论是一个学界赖以生存的关键,我国在再生领域缺乏原创和主导性的理论且研究不够深入。在创新理论或核心技术提出以后,申请专利可以有效地保护原创性理论并走在领域的前沿。
  二、完整体系的建立。目前再生领域研究涉及的范围很广,但国家的投入以及研究的方向都比较散,特别是在基础研究领域缺乏对某一方面系统、深入、成体系的可以起到引领和示范作用的研究。
  三、关键技术的突破。我国目前再生医学领域缺乏自己的核心技术,应加强对优势和重点需求领域的研究以及与其他学科的交流合作,不断探索和改进组织再生研究的方法和技术。
  四、临床转化的应用。基础与应用的整合是损伤组织完美修复与再生的突破点,研究的最终目的是应用于临床,服务于患者。加强多学科领域结合与深入研究,才能构建更适宜的组织再生微环境,从而研发出更有效的治疗产品,才能加速临床转化的应用。
  五、科学有效的监管。加强相关法律、法规、准则、标准建设;对再生医学产品/疗法分类界定;开发可用于再生医学产品安全、有效、性能、质量评价的新方法、新工具和新标准;创新医疗产品走向临床的基础和前提是安全有效,应加强循证研究和后市场监管;推动传统中医药中经过多年临床验证、行之有效的经验、技术、药物与现代生物医学材料工程技术结合,成立再生医学监管办公室或协调领导小组并在政策方面给予一定的扶持和支持。
  付小兵院士最后介绍说,2020年12月20日解放军总医院第一医学中心组织再生与创面修复科正式开科运行,标志着解放军总医院一个新的研究型的科室诞生,解放军总医院徐迪雄院长到会代表医院表示热烈祝贺并在巡视病房时就研究型科室建设与发展提出具体要求。
  付小兵院士介绍,组织再生与创面修复科是面向新的军事斗争对战创伤救治紧迫需求以及和平时期疾病谱变化成立的研究型科室。根据国家卫健委有关创面修复科收治范围的通知精神并结合军队医院备战打仗的特殊要求,科室主要收治各种战创伤导致的慢性难愈合创面、骨髓炎创面、糖尿病足、压力性损伤(压疮、褥疮)、血管性(动脉、静脉)溃疡、癌性溃疡、放射性溃疡以及医源性创面等几十种难愈合创面。2014年付小兵院士倡导在解放军总医院门诊建立了创面修复中心。2019年在付小兵院士及其团队的努力下,国家卫生健康委员会正式批准在我国有条件的医疗机构建立创面修复科,这是我国医疗卫生领域新增的一个三级学科。