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赵继宗:在临床实践中推动神经网络外科学发展 2021-03-26 10:00:35

在临床实践中推动神经网络外科学发展

——访中国科学院院士、北京天坛医院赵继宗教授

文图/《中国医药导报》 主笔  潘 锋

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由首都医科大学附属北京天坛医院、国家神经系统疾病临床医学研究中心、国家神经系统疾病医疗质量控制中心、中国卒中学会联合举办的“2020第四届中国临床神经科学峰会(CNS)”,11月6日—8日在北京举行,本届峰会以“医聚巅峰,神入人心”为主题,汇聚国内外众多知名专家,共论临床焦点,同话学术前沿。首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军在致辞中表示,中国脑计划即将正式启动,北京天坛医院将联合天坛专科联盟单位共同为推进中国脑计划及提升我国在脑血管疑难病诊治方面的国际地位贡献力量。
  中国科学院院士、国家神经系统疾病临床医学研究中心主任、首都医科大学附属北京天坛医院赵继宗教授做了题为“神经网络外科”的主题报告,赵继宗院士在接受采访时说,21世纪神经网络外科发展进入新阶段,神经网络外科为难治性神经系统疾病提供了更为安全可靠的方法,开启了一扇通往脑科学多学科合作研究的大门,要不断在临床实践中推动神经网络外科学发展。

神经调控技术孕育神经网络外科

    赵继宗院士说,脑认知研究源于人脑损伤,人脑认知科学的源动力分为三维度,第一个维度是脑解剖与认知发现,是从宏观到介观再到微观的基础医学,主要是脑解剖和对脑的认知发现;第二个维度是生物医学影像革新,从脑结构影像到脑功能到分子影像学;第三个维度是临床神经外科学跨越,医疗器械和设备的快速发展,从裸眼手术到显微镜下手术直到AI,上述三个维度共同推动了临床神经外科学的发展。
  赵继宗院士回顾了百年人脑认知临床的三级跨越,一级跨越是脑认知源于临床观察,二级跨越是脑手术中探索发现,三级跨越是脑认知发现临床转化多模态影像学技术定位脑功能区,包括术中神经导航、术中唤醒技术的应用和深部电刺激网络调控等。神经外科的发展经历了从经典神经外科、显微神经外科、微创神经外科阶段,进入到21世纪迈入神经网络外科新阶段。
  赵继宗院士介绍,1908年Horsley生理学家和Clarke创始了三维数字化立体定向仪,植入猴小脑齿状核研究小脑功能。1946年Spiegel和Wycis完成了第一例Huntington舞蹈症患者立体定向仪,插入苍白球和丘脑内侧,注入酒精破坏神经传导用来治疗舞蹈病。电生理研究大脑功能为立体定向手术提供了新的靶点,20世纪50—60年代,立体定向开始用于寻找新靶点治疗帕金森病和疼痛。1979年神经调控实现第二次突破,通过立体定向导航根据电子计算机X线断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)确定颅内靶点,实时指导手术。1986年无框架立体定向系统问世,无框架脑立体定向机器人问世,1989年世界神经调控学会(INS)正式成立。
  赵继宗院士介绍说,神经调控手术是通过植入装置,以电或化学方式改变神经系统中信号传递,激发、抑制或控制神经元或神经网络活动并产生治疗效果,利用大脑皮层、脑神经或大脑深部相接触的程序或设备治疗各种难治性神经系统疾病。始于20世纪60年代的脑深部刺激(DBS)神经调控技术早期用于治疗顽固性疼痛,1987年DBS通过立体定向将电极植入相关脑区或核团,经点刺激治疗运动性疾病,美国FDA于1997年批准DBS治疗帕金森病。目前DBS技术已应用于治疗多种神经疾病,DBS适应证应用十分广泛,如运动障碍性疾病,帕金森病、特发性震颤、肌张力障碍和舞蹈病等,以及顽固性癫痫,丘脑疼痛,部分精神疾病如强迫症、抑郁症、抽动秽语综合征等,此外其他脑功能性疾病如阿尔茨海默病、肥胖症、药物依赖、精神分裂、孤独症等的临床研究也在进展中。目前国产的DBS可以在磁共振环境下应用,可在不同状态下获取患者的脑数据平台,揭示脑认知功能原理。神经调控手术开启了通往神经网络外科的大门,神经调控手术针对PA、疼痛、癫痫等等疾病的靶点明确,对建立神经网络外科起到了积极的推动作用,神经网络外科将神经影像,术中电生理、基因认知和行为研究组合到了一起。神经调控手术中精确定位大脑神经网络及其关键节点从而完成神经功能性疾病治疗,由此产生了神经网络外科,将神经外科学推向了一个新的发展阶段。

影像学是重要支撑

    赵继宗院士说,脑成像的四大重要影像学检查是X线成像、MRI、超声成像和核医学成像。支撑神经影像学发展的三座“高峰”,一是20世纪50年代以前早期经典神经外科时代的脑解剖成像技术,主要是X线、气脑和血管造影;二是20世纪中叶到20世纪末微创神经外科时代,计算机CT、MRI、功能性磁共振成像(fMRI)、数字减影血管造影(DSA)、正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层显像(SPECT)等现代神经影像设备的应用,拓宽了神经科疾病的诊疗范围,提高了诊治的效果。三是进入21世纪精准医学时代,世纪之交出现了一个新的飞跃,第三个高峰即功能影像学,脑网络成像蓬勃发展,利用反映脑解剖成像的CT、MRI和弥散张量成像技术(DTI)等为依据构建的大脑结构性网络,与反映脑功能的脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、fMRI和PET结合,显示脑结构成像与其功能性网络之间的关系,形成一门新科学领域—神经网络学。
  赵继宗院士说,脑功能成像涵盖了脑解剖结构、血流动力学、功能、代谢等的多模态成像,为进一步探讨神经疾病发病机理和提高疗效提供了有力支撑。多模态成像作为脑功能成像的支撑将不同的影像技术融合,如功能信息影像融合了fMRI、弥散张量成像技术(DTI)、脑磁图(MEG)技术;神经电生理融合了代谢信息影像和磁共振波谱等。不同影像融合如fMRI联合神经电生理,动物模型网络人体重现可将鼠类的研究结果在灵长类研究中重现,进行结果比对。脑库人脑标本MR与不同方法染色结果对比可印证影像学发现,从而对疾病发病机理有更加深入的了解。多模态成像认知环路研究有助指导癫痫、颅脑损伤、精神性疾病及早期阿尔茨海默病的诊断和治疗。此外,多模态成像技术融合了功能区、纤维束、血管融合、ASL灌注融合、PET+MRI代谢融合、电极埋藏电信号和代谢波谱融合等。
  赵继宗院士介绍,20世纪末,在脑功能成像的支撑下多种影像引导的复合手术室相继出现,实现了神经影像检查与神经外科手术的一体化,可以将CT、MRI、血管造影等影像放在手术室,手术中可以实时观察患者脑病灶切除前后环路的变化,不仅进一步提高了手术质量,保证了患者的脑功能免于受损,同时也为脑认知功能研究提供了一个客观的影像学环境。《柳叶刀》2019年发布的数据显示,1990—2017年间中国卒中的死亡率逐渐超过缺血性心脏病和癌症,成为中国人第一大死因。另一方面临床上由于房颤导致的卒中年致残率超过50%,死亡率超过1/3,卒中复发率超过30%。当前临床上心脑血管疾病在诊治上还存在诸多问题,如患者可能同时出现冠脉狭窄和脑动脉瘤,治疗上存在矛盾,又如患者同时出现多科疾病,治疗孰先孰后等,“脑心同治”的概念由此引出。当前临床上心脑血管领域面临困局和挑战是单一学科无法解决同一患者同时患有缺血性、出血性心和脑血管疾患的问题,因此亟需培养复合型人才,推动临床学科创新发展。北京天坛医院已探索性成立了相关诊疗和研究中心,提出“脑心同治、脑心同研、脑心同防、脑心同康”的研究方向,从2016年开始联合神外、神内、介入和影像学等科室,利用复合手术室将显微外科手术治疗和血管内介入治疗相结合建立了复合型手术新模式,已完成心脑共患患者治疗近200例,效果良好。
  赵继宗院士强调,当前脑科学研究已不再仅仅局限于临床医生,基础医学、物理学、化学、计算机、生理学、心理学等多学科都在积极地向这一领域迈进,因此临床神经科学的医师要积极跟上,临床与基础相结合,医工结合,医理结合,将有助更快地推动神经疾病研究的发展。

神经网络外科发展前景

    赵继宗院士介绍说,脑网络是基于fMRI、MEG、皮层脑电描记术等多模态神经影像,研究大脑处理注意力、思维、记忆、视觉和语言的网络,神经网络研究结合神经解剖学以整体方式模拟大脑功能。脑网络外科根据多模态成像确定脑病灶和脑网络关系,设计手术方案,最大可能切除病灶,保障患者脑功能安全,术后根据网络紊乱评估预测神经认知损害,判断康复潜力。中国脑计划采取的是“一体两翼”战略,“一体”是指神经科学的基础研究即关于脑认知、脑环路研究,“两翼”的其中“一翼”是神经系统疾病,另外“一翼”是开发智能脑,对于神经外科医生来说,应当紧紧抓住这个契机开展神经系统疾病临床研究。
  赵继宗院士指出,神经网络外科学有着广阔的临床应用前景,神经网络外科涉及医学工程学、计算机视觉、神经科学、医学信息学等,神经网络外科可以准确预测脑内病变或手术导致的脑功能损伤,术中图像与术前图像相结合,病灶图像半自动识别及分割与功能图像结合,通过导航把影像引入手术过程从而指导医生更精准地手术。神经网络外科面临的重大挑战是探索脑功能可塑性和神经修复,从某种意义上来说,大脑可以被看作一个不断组织和重塑其功能连接的动态网络,来自北京天坛医院的临床病例观察发现,有的在术后出现混合性失语的患者在3个月后语言恢复正常,也有术后出现偏瘫的患者3个月后肢体肌力恢复正常,这也从临床上验证了脑的语言功能和肢体运动功能是可以重塑的。
  赵继宗院士介绍说,对于植物人目前没有有效的治疗方法,昏迷促醒仍是一个世界性难题。研究发现多种类型电刺激可应用于昏迷促醒,如DBS对于促醒植物人可能有作用。近年文献报道,采用DBS技术电刺激大脑深部结构—伏隔核、丘脑下脚和后内侧下丘脑,可以改善强迫症或抑郁症患者的生活。
  脑机接口(brain–computer interface,BCI)是在人脑与计算机或其它电子设备之间建立直接的交流和控制通道,将刺激电极植入盲人的大脑视、听皮层传达视、听觉感知,可望改善患者的视觉和听觉。BCI为截瘫或偏瘫患者开辟了新的康复领域,瘫痪患者可以利用自己的意念来指导眨眼等行动,实现病人的高效沟通,此外可穿戴外骨骼研发中国也已进入国际先进行列。
  赵继宗院士强调,神经外科学直接面对人类病患大脑,神经网络外科使在人脑最深或最困难的位置进行安全手术操作成为可能,为人脑认知功能定位与重塑提供了直接证据,为脑认知研究打开了一扇窗。神经网络外科从传统的DBS治疗癫痫等少数疾病,扩展到目前有更多的方法和手段治疗更多的疾病,发展前景令人鼓舞,无线、3D、心理、多模态、闭环等将进一步推动神经网络外科发展。神经网络外科是神经外科学发展的新阶段,神经网络外科开启了多学科合作脑研究,要在临床实践中推动神经网络外科发展。学科交叉,医工融合、医理融合是生命科技取得革命性突破的方向,临床医生应更多地开拓研究领域,放开视野,积极投入到生命科学的临床研究中,努力探索未知领域,不断造福人类健康。

加强脑网络临床转化研究

    2019年5月28日—29日以“大脑关键网络调控与损伤代偿机制”为主题的香山科学会议第S48次学术讨论会在北京召开,会议执行主席赵继宗院士介绍说,目前脑认知科学研究的问题与机遇,一是脑疾患亟待被重视与研究,目前脑疾病共22种,占疾病总量的1.5%,但是占疾病总负担的为23%。我国脑认知障碍疾患总人数占世界首位,脑重大疾病已构成我国中、老年人致死致残的主要原因,占我国疾病经济总负担的20%。脑疾病具有以下比较棘手的特点:繁、病种多;惑、病因不清;难、易复发;缠、后遗症多。二是脑疾病发病机理不清,研发药物临床试验屡遭失败。2019年1月辉瑞宣布中止了阿尔兹海默病和帕金森病的新药开发。三是人类语言、情绪和行为改变等脑认知功能研究,尚无法完全用动物实验开展。
  赵继宗院士指出,临床神经疾病与损伤造成的脑功能障碍以及在开颅手术中对脑功能实时测试,是探讨人脑神经机制的重要途径,可以依托我国丰富的脑手术患者资源研究脑认知的神经环路结构功能和机制,这将有可能实现与国际同行的错位竞争。脑科学研究最终目标是人脑的结构、网络和功能研究,临床神经科学,包括神经内科、神经外科和精神心理科是脑认知网络科学问题的来源,也是验证科学发展的终点,研发成果的验证应用基地。脑研究是从临床领域提出问题,经过基础科学家研究发现新的网络结构,提出新概念及实现脑研究的突破,因此在国家脑科学与类脑研究中临床神经科学是主力军,不能缺位。脑科学基础与临床的转化研究是我国脑科学研究 “一体两翼”中的脑认知性疾病研究必备的优势,临床神经科学积极投入国家脑研究计划的意义重大。
  赵继宗院士介绍,出席S48香山科学会议的代表们建议加强以下几个方面的研究:一是认知障碍的机制、脑皮质和不同功能分区网络之间的相关性、神经功能的可塑性、适应性的可塑性等都有待进一步的研究和证实;二是更加精准、细化的技术突破对于实现个性化脑网络图谱绘制至关重要的;三是在基础研究领域跨物种神经环路研究是人脑的研究基础,新的神经示踪技术平台、显微光学切片断层成像技术平台、全脑快速扫描成像、自由活体微型化神经成像技术、神经递质实时动态检测荧光探针、人胚胎大脑的高通量转录组分析以及光遗传学和全脑神经元单细胞标记等,对于系统解析神经环路非常必要;四是神经网络的调控是调节和改变脑网络疾病的可行性方法,虽然目前临床上已经在应用经颅磁刺激(TMS)、DBS治疗脑功能性疾病,但其中的机理还不尽清楚。进一步的无创电刺激如浅表电极和新靶点选择、磁刺激、无创动态脑神经超声刺激等新神经调控技术,不仅需在动物模型上试验,更重要是在人体试验中得到验证。

专家简介
  赵继宗,中国科学院院士,教授,博士生导师,主任医师,现任国家神经系统疾病临床医学研究中心主任,首都医科大学附属北京天坛医院教授、主任医师。长期从事神经外科学临床和基础研究工作。