• 中文传媒集团欢迎您

陆前进:正确认识不同类型红斑狼疮有助提高临床疗效 2021-11-12 08:37:21

正确认识不同类型红斑狼疮有助提高临床疗效

——访中国医学科学院皮肤病医院/研究所执行院所长陆前进教授

文图/《中国医药导报》  主笔   潘  锋

    由中华医学会、中华医学会皮肤性病学分会主办,陕西省医学会、空军军医大学西京医院承办的“中华医学会第二十七次全国皮肤性病学术年会”(CSD2021),6月17日至20日以线上与线下相结合的形式在西安举行,本届年会特别注重“学术引领,夯实临床”,旨在通过学术交流进一步促进中国皮肤性病学的前沿基础研究,推动中国皮肤性病学临床研究,提高中国皮肤性病学临床诊疗水平。

    中华医学会皮肤性病学分会分会主任委员、中国医学科学院皮肤病医院/研究所执行院所长陆前进教授在开幕致辞中说,2021年分会将继续开展基层大讲堂、科研培训等继续教育活动,完善皮肤病慢病管理系统,积累皮肤病医疗大数据,继续推进临床科学研究,促进科研成果转化,努力推进中国皮肤性病学界走向更高的学术舞台。

CLE诊疗指南解读

    6月20日上午,陆前进教授在题为《皮肤型红斑狼疮诊疗指南(2019版)》的报告中就新版指南进行了深入解读。

    陆前进教授介绍,红斑狼疮是一种慢性、反复迁延的自身免疫性疾病,该病为一病谱性疾病,70%~85%的患者有皮肤受累。皮肤型红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus,CLE)病变主要限于皮肤,系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)除皮肤损害以外,病变可累及多个脏器和多个系统,正确认识不同类型红斑狼疮的皮肤损害有助于红斑狼疮的早期诊断、正确治疗及改善预后。在《皮肤型红斑狼疮诊疗指南(2012)》基础上,中华医学会皮肤性病学分会红斑狼疮研究中心全体专家于2018年开始着手新版指南的修订工作,专家组结合国内外皮肤型红斑狼疮研究的新进展及专家建议对指南内容进行了更新和完善,修订内容主要包括:一是对上一版指南中皮肤型红斑狼疮的分类模式进行了调整,补充了Blaschko线状红斑狼疮这一特殊类型;二是对不同类型CLE的临床及病理特点进行了补充和完善并附以典型临床照片;三是对治疗建议进行了更新和细致说明。新版指南适用于成人及儿童CLE患者,是广大医疗机构及临床医务工作者的重要参考。

    陆前进教授介绍,新版指南将CLE按照临床表现和组织病理学特点分为以下几种类型:一、急性CLE(ACLE),包括局限性和泛发性;二、亚急性CLE(SCLE),包括环形红斑型和丘疹鳞屑型;三、慢性CLE(CCLE),包括局限性和播散性盘状红斑狼疮(disseminated discoid lupus erythe-matosus,DLE)、疣状红斑狼疮(verrucous lupus erythematosus,VLE)、肿胀性红斑狼疮(lupuserythematasts tumidus,LET)、深在性红斑狼疮(lupus erythematosus profundus,LEP)、冻疮样红斑狼疮(chilblain lupus erythematosus,CHLE)、Blaschko线状红斑狼疮(BLLE)。少数情况下CLE可与其他免疫相关性疾病同时存在,称为“重叠综合征”,此外少数患者的红斑狼疮样表现和自身抗体可能是由于某种药物诱导产生,这类疾病称为药物诱导性红斑狼疮(drug-induced lupus erythematosus,DILE)。

    陆前进教授说,诊断CLE主要根据各型的临床表现、组织病理及免疫病理特征。ACLE要注意与玫瑰痤疮、光敏性皮炎、脂溢性皮炎、药疹、皮肌炎和其他皮肤血管炎等鉴别。SCLE要注意与Sweet病、多形性日光疹、银屑病、二期梅毒、体癣、多形红斑、离心性环状红斑、环状肉芽肿等鉴别。不典型的CCLE要注意与环状肉芽肿、扁平苔藓、寻常狼疮、三期梅毒疹、光线性角化病、结节病、硬皮病、硬化性萎缩性苔藓、寻常疣、淋巴瘤和皮肤淋巴细胞浸润症等进行鉴别。鉴别要点主要是根据不同疾病的典型临床表现、实验室检查和皮肤组织病理学表现等。DIF检查有助于鉴别诊断,一般情况下皮损处DIF阳性支持CLE诊断但DIF阴性并不能排除诊断,皮肤镜检查对DLE的鉴别和诊断有一定参考价值。

    在治疗方面由于CLE是一组呈慢性过程且反复发作的自身免疫性疾病,要重视对患者的教育,包括正确认识疾病,做好长期治疗的准备,积极配合医生,定期随访等。应避免不良刺激,包括防晒、防寒、戒烟、避免外伤等;注意补充维生素D,慎用光敏性药物。治疗一般采用“阶梯式治疗”疗法,根据病情选择适当的治疗药物或方法,外用糖皮质激素及钙调磷酸酶抑制剂是广泛采用的一线治疗手段。在系统治疗药物中抗疟药是各类CLE的一线选择,尤其对DLE、LET和SCLE的有效率可达到80%以上。DDLE、顽固的DLE、部分SCLE及部分NLE可加用糖皮质激素治疗,一般选用中小剂量。此外,二线及三线治疗选择可考虑甲氨蝶呤、沙利度胺、氨苯砜、维甲酸类、霉酚酸酯等药物,对于不伴有系统受累的CLE患者不推荐使用生物制剂治疗和干细胞移植治疗。

    陆前进教授认为,临床工作中红斑狼疮主要通过临床表现,病史,体查,实验室检查及病理来综合诊断,但是由于皮损异质性大,皮肤型红斑狼疮的准确诊断及分型诊断仍然是临床工作面临的主要挑战,而误诊则可能导致错误用药或延误治疗时机。中南大学湘雅二医院陈凯丽等完成的“用于红斑狼疮分型的皮肤组织免疫细胞原位检测试剂盒及其应用研究”,建立了一种新型试剂盒用以辅助皮肤狼疮的诊断和分类。结果显示,通过Cohen’s一致性分析,组织原位免疫细胞检测试剂盒的结果与两位专家的诊断具有最高的一致性,无论是红斑狼疮的诊断还是皮肤狼疮的分类。此外,与仅结合病理分析的印象诊断的诊断准确度相比,皮肤原位免疫细胞检测试剂盒将红斑狼疮分类准确度提高了36.3%。研究人员认为,皮肤原位免疫细胞检测试剂盒可以帮助临床医生在红斑狼疮的诊断和鉴别诊断方面获得更高的诊断效能,有效降低误诊率。

SLE诊疗新进展

    陆前进教授说,中南大学湘雅二医院龙海教授应邀介绍了SLE诊疗新进展。SLE是一种主要累及中青年女性的自身免疫性疾病,我国SLE人群患病率为30/10万~70/10万,近几年国内外关于SLE的发病机制、诊断和评估、治疗方面的研究取得了很多新进展。一是SLE分类标准及其研究进展,《2020年中国系统性红斑狼疮诊疗指南》就如何诊断SLE推荐了两个首选的分类标准,分别是2012年系统性红斑狼疮国际临床协作组(SLICC)制定的SLE分类标准,和2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会联合制定的SLE分类标准。后者最大的特点是将抗核抗体阳性作为进入标准,将各系统、器官受累的临床表现及多项免疫学指标异常作为附加标准,并根据其与SLE的相关性设置了相匹配的权重分数,与1997年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会分类标准和2012年SLICC分类标准相比其特异性和敏感性明显提高。

    二是SLE诊断新型标志物。中南大学湘雅二医院皮肤科团队近年来通过大样本研究发现IFI44L基因启动子区DNA低甲基化可作为SLE诊断的新型生物标志物,且兼具高敏感性和高特异性,这一发现很好地解决了现有SLE诊断标志物例如抗核抗体、抗双链DNA、抗Sm抗体等存在特异性低或者敏感性差的“瓶颈”。目前已制作出便于临床检测的试剂盒,未来应用于临床后将有望极大地提升SLE诊断的便捷性和准确性。

    三是SLE疾病活动性和预后评估指标。最新研究发现血清可溶性B细胞成熟抗原可作为SLE疾病活动性的诊断标志物,尿液中可溶性CD163可作为狼疮性肾炎活动性标志物,中性粒细胞胞外陷阱有助于早期预警SLE活动性升高,SLICC虚弱指数(SLICC-FI)可预测SLE患者预后。

    龙海教授介绍,在SLE治疗研究进展方面《2020年中国系统性红斑狼疮诊疗指南》详细阐释了SLE患者的用药原则、用药注意事项和用药叠加顺序。在SLE治疗新药研究进展方面,近年来针对SLE不同治疗靶点的新药临床试验逐年增多,例如Abatacept、Anifrolumab、Paquinimod等,然而大部分新药未能证实其预期疗效或因不良事件而终止。此外,贝利尤单抗获得适应年龄范围拓展覆盖到了SLE儿童患者,低剂量白介素-2疗法被证实具有较确切疗效。近年来进入研究阶段的新药涵盖了B细胞靶向药、T细胞靶向药、蛋白酶体抑制剂、BTK抑制剂、JAK抑制剂等。

    龙海教授特别介绍说,免疫抑制剂是一组对机体免疫反应具有抑制作用的药物,能抑制与免疫反应有关细胞(T细胞、B细胞及巨噬细胞等)的增殖和功能,降低机体免疫反应,临床上常用的免疫抑制剂主要包括细胞增殖抑制类、微生物代谢产物类,前者包括环磷酰胺、苯丁酸氮芥等烷化剂类药物以及甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和来氟米特等抗代谢药物,后者包括霉酚酸酯、环孢素、他克莫司等。红斑狼疮是一种慢性炎症性自身免疫病,在红斑狼疮的治疗过程中规范合理使用免疫抑制剂对于控制难治性或复发性SLE、降低激素累积使用量、预防疾病复发均有重要价值。但由于大多数免疫抑制剂需长期用药维持治疗,其毒副作用也各不相同,需要在制定治疗方案时综合患者病情活动性、靶器官损害类型及严重度、基础疾病、药物禁忌证和不良反应,以及患者对于治疗药物的经济承受能力等综合考量,科学制定临床治疗决策。

    龙海教授介绍,在对SLE患者教育及防晒、戒烟等常规防护措施基础上,激素、羟氯喹是公认的一线用药,而对于中、重度SLE患者应酌情加用适合的免疫抑制剂以达到增加疗效、控制病情、减少激素累积用量及其不良反应等目的。在实际应用中医生应对不同免疫抑制剂治疗红斑狼疮的推荐适应证和主要不良反应了然于心,才能为不同患者分别拟定个体化治疗方案,如甲氨蝶呤在改善SLE患者皮肤、关节炎和整体情况方面具有较好的效果,还可与激素联合鞘内注射用于狼疮脑病即神经精神性SLE,但应当留意其骨髓抑制、肝毒性、致畸性等主要不良反应以及胃肠道不良反应,在用药过程中应嘱咐患者定期复查血常规、肝功能,育龄期的女性在用药期间应该严格避孕。为减少不良反应,在甲氨蝶呤用药期间还一般应予以叶酸片口服。此外,环磷酰胺、霉酚酸酯是狼疮性肾炎的最常用免疫抑制剂,对于难治性的狼疮性肾炎还可考虑选用或加用环孢素或他克莫司,但每种药物又有其各自的注意事项,如环磷酰胺给药期间要注意充分水化,防范出血性膀胱炎,还应注意其骨髓抑制、肝毒性以及性腺毒性等严重不良反应等。

多举措推动学科发展

    陆前进教授介绍,自1937年中华医学会皮肤性病学分会(简称“分会”)成立以来,在一代又一代皮肤科同道们的共同努力下我国皮肤性病学防治事业取得了飞速的发展和巨大成就。分会积极搭建学术平台,推动学科发展,2020年分会组织我国皮肤科专家制定或修订了5种重要皮肤病诊疗指南和17篇皮肤病专家共识。CSD2021年会在保留原有优秀学术内容的基础上设置了海峡两岸、国际前沿(海外)、中国原创研究成果、菁英论坛等特色栏目,强化了临床诊断、重点疾病、重点药物、新技术与新疗法等专题,新增了地方病、基层之声等栏目。此次大会热点疾病专题创新模式,涉及疾病基础研究、诊疗进展及国内外前沿研究,包括特应性皮炎、红斑狼疮、手部湿疹、红皮病、皮肤肿瘤等专题,同时对皮肤病常用药物的使用、特殊人群药物的选择,发疹性皮肤病的鉴别、诊断及治疗,新冠病毒感染患者的皮肤表现及诊断思路等热难点问题均设置了专题讨论,满足了各级临床医师和科研工作者的需求。

    陆前进教授说,分会的继续教育“基层大讲堂”项目自2012年实施以来取得了良好的成效,2019年分会将基层巡讲升级为“全国连线”,通过互联网科技基层大讲堂全国连线学术活动在全国10个城市同时开展。全国连线活动选题接地气,所有的专家课题都是临床常见病和多发病,真正做到了切合基层临床医师的实际需要;连线活动讨论充分,每个课题都预留了充足的讨论时间,对临床中存在的疑问进行充分讨论和解惑;连线活动打破了地域的限制,全国的皮肤科医生既可就近到场参会,也可以在线听课互动。截至2020年9月,活动覆盖全国23个省市自治区,分享了37场专题演讲,到会医生5870名,在线参与者75 689人次,活动反响热烈,得到了全国各地皮肤科医生的一致好评。

    陆前进教授介绍,从2020年开始分会每季度举办科研前沿论坛与技术培训活动,旨进一步推动和加强我国皮肤病学领域科研人员特别是年青皮肤科医师、研究生的基础研究和临床转化的学术交流,提高我国皮肤病学的研究水平,主要内容包括前沿技术研究的新进展、先进临床转化的成果、新的技术和理论等。此外,分会各个学组、疾病研究中心的学术活动也非常活跃,通过交流讨论、集思广益促进了我国家皮肤病学的基础研究和临床诊疗指南的制定。为深入贯彻落实国家卫生健康委关于精准扶贫的一系列重要决策部署,巩固拓展健康扶贫成果,分会积极响应号召深入基层精准健康扶贫,助力脱贫攻坚。为积极响应国家“强基层”以及优质医疗资源下沉的号召,分会今年新增了《皮肤病基层诊疗指南》的编写计划和启动仪式,力争为我国基层医疗卫生事业的发展贡献皮肤科同仁的力量。

   陆前进教授认为,当前我国皮肤科整体水平体现在两个方面:一方面是基础研究水平,从疾病发病机制研究方面看我国学术论文在发表数量上已有较明显的进步,但高水平论文与美国等发达国家相比仍存在较大提升空间;另一方面是成果转化应用,目前我国诊疗器械设备、创新药物仍主要依赖于进口,原创临床诊疗技术、医疗设备与美国等与发达国家的距离仍然相当明显。因此需要积极开展高质量临床研究,用中国数据服务中国皮肤病患者的临床诊治,继续构建“产学研”深度融合技术创新体系,大力推动皮肤病新的诊疗技术和新的药物研发,从整体上提高我国皮肤病临床诊疗水平。陆前进教授最后说,未来分会将推动皮肤病学领域的科学研究,切实提升国民健康福祉,为落实“健康中国2030”共同谱写新时代中国皮肤病学高质量发展新篇章。


专家简介

  陆前进,教授,主任医师,博士生导师。现任中国医学科学院皮肤病医院/中国医学科学院皮肤病研究所执行院长(所长)、中华医学会皮肤性病学分会主任委员。长期从事皮肤科临床、教学及科研工作,对于红斑狼疮等疑难复杂性皮肤病具有丰富的临床诊疗经验。先后主持3项国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金重大国际合作项目等。作为第一完成人获国家科技进步奖二等奖,3项省部级一等奖。